Articles

Eltrombopag förbättrar eldfast trombocytopeni hos en Patient med systemisk Lupus Erythematosus

Abstrakt

en 42-årig kvinna med systemisk lupus erythematosus (SLE) togs in på vårt sjukhus för utvärdering av svår trombocytopeni. Hon behandlades med steroider, intravenös cyklofosfamid, intravenöst immunoglobulin och plasmautbyte, men hennes trombocytopeni förbättrades inte. Njurbiopsi visade klass IV-S(C) + V lupus nefrit, enligt klassificeringen av International Society of Nephrology/Renal Pathology Society. Nivåerna av pa-IgG och serumtrombopoietin (TPO) var förhöjda. Hennes trombocytopeni svarade på off-label administrering av eltrombopag, som avbröts efter 42 månader. Vid 18 månader efter avslutad eltrombopag var trombocytantalet 19,3 104/104. Eltrombopag kan vara ett terapeutiskt alternativ för SLE-patienter med svår trombocytopeni som är eldfast mot konventionell behandling.

1. Introduktion

trombocytopeni är en frekvent hematologisk manifestation hos patienter med systemisk lupus erythematosus (SLE). Mekanismer som orsakar trombocytopeni har föreslagits, vilket är ökad trombocytförstöring och nedsatt trombocytproduktion av megakaryocyter i benmärgen medierad av autoantikroppar i perifer cirkulation. SLE-associerad trombocytopeni behandlas vanligtvis med glukokortikoider, immunsuppressiva medel såsom azatioprin och cyklofosfamid, intravenöst immunoglobulin (IVIG) eller splenektomi. Om trombocytopeni visar ett dåligt svar på dessa konventionella terapier har monoklonala antikroppar riktade mot trombopoietin (TPO) – receptorn nyligen blivit ett annat behandlingsalternativ . Eltrombopag är en TPO-receptoragonist som har godkänts för patienter med kronisk idiopatisk (immun) trombocytopen purpura (ITP) som visar ett otillräckligt svar på konventionell behandling . Det har också potential att vara effektivt för eldfast trombocytopeni hos patienter med SLE, vilket framgår av följande fallrapport.

2. Fallrapport

en 42-årig japansk kvinna togs in på vårt sjukhus för utvärdering av svår trombocytopeni. Vid 34 års ålder diagnostiserades SLE på grundval av ett malarutslag, orala sår, artrit och positivitet för anti-dubbelsträngad-(ds -) DNA-antikropp. Prednisolon startades i en dos av 30 mg/dag, varefter takrolimus tillsattes vid 3 mg dagligen. Hennes SLE förbättrades och prednisolon avsmalnades till 3 mg/dag. En månad före inträde ökade proteinuri till 2,34 g dagligen. Serumalbumin var 2,0 g/dL (normalt: 3,9–5,2) och kreatinin var 2,3 mg/dL (normalt: 0,46–0,78). Anti-DS-DNA-antikropp visade en ökning till 90 IE / mL (normalt: <12). Trombocytantalet minskades till 4,4 104/104/10l och CH50 var 5 U/mL (normalt: >30 U / mL) (Tabell 1). Antiplatelet läkemedel eller andra läkemedel som kan påverka blodplättantalet negativt togs inte. Intravenös metylprednisolonpulsbehandling (1000 mg/dag i tre dagar) initierades, följt av metylprednisolon vid 48 mg/dag. Hon fick också fem månatliga cykler av intravenös cyklofosfamid (IVCY) pulsterapi (500 mg per cykel). Även om hennes njurfunktion, komplementnivåer och anti-DS-DNA-antikroppstiter förbättrades, blev trombocytopeni värre och patienten togs in på vårt sjukhus (Figur 1).

en månad före antagning vid antagning före start av eltrombopag fem år efter antagning normalt intervall
vita blodkroppar ( / ) 5,000 6,300 2,000 5,500 3,200–7,900
röda blodkroppar (106) 9.2 8.7 8.2 11.0 11.3–15.0
trombocytantal (c 104 / cl) 4.4 0.8 1.0 21.6 15.5–35.0
totalt protein (g / dL) 5.0 6.5 6.0 5.7 6.9–8.4
Albumin (g / dL) 2.0 3.1 3.2 3.7 3.9–5.2
ureakväve (mg / dL) 48.5 33 28 22 8-21
kreatinin (mg / dL) 2.07 1.2 1.2 1.09 0.46–0.78
eGFR (mL/min/1.73 m2) 22.1 38.8 42.1 43.2
IgG (mg/dL) 1,206 1,603 1,010 574 870–1700
C3 (mg/dL) 23 43 58 78 86–160
C4 (mg/dL) 3.5 9 17 28 17–45
CH50 (U/mL) 5 21 27 43 30–50
Anti-ds-DNA antibody (IU/mL) 90.7 18 12 67.9 <10.0
Urinary RBC sediment (/HPF) 50–99 6–10 11–30 <1 <1
Urinary protein (g/gCr) 2.34 1.55 2.68 0.48
eGFR: estimated glomerular filtration rate; ds-DNA: double-stranded-DNA.
Table 1
Laboratory data.

Figure 1
Clinical course. 0 m = 1 month before admission. IVIG: intravenous immunoglobulin; PE: plasma exchange; DEX: dexamethasone; IVCY: intravenous cyclophosphamide; UP: urinary protein.

vid inträde hade hon diffus purpura på främre bröstet och benen. Lungorna var tydliga på auskultation. Levern och mjälten var inte palpabla, och det fanns inga tecken på artrit eller patologisk blödning såsom epistaxis. Pitting ödem i båda benen noterades.

laboratoriefynd var som följer (Tabell 1): antalet vita blodkroppar var 6300/gaisl (86,5% neutrofiler och 7,5% lymfocyter), hemoglobin var 8,7 g/dL, retikulocytantalet var 9,3 gaisl 104/gaisl (3,5%) och trombocytantalet var 0,8 gaisl 104/gaisl (10,5% omogna blodplättar). Det direkta Coombs-testet var negativt. Anemi sekundär till kronisk inflammation orsakad av SLE ansågs. Dessutom var serumalbumin 3,1 g/dL, blodureakväve var 33 mg/dL (normalt: 8-21), kreatinin var 1,2 mg/dL och eGFR var 38,8 ml/min / 1,73 m2. C-reaktivt protein var 0,0 mg / dL. Antinukleär antikropp (ANA) var positiv vid 1:40 med ett fläckigt mönster, medan anti-DS-DNA-antikropp höjdes till 18 U/mL (normalt: <12). Lupus antikoagulant-analysen var konsekvent negativ och antikardiolipinantikroppar detekterades inte under hela den kliniska kursen. ADAMTS13-aktiviteten var 87% (normal: >10%) och hämmare detekterades inte. Total urinproteinutsöndring var 1,55 g / dag. Urinsedimentet innehöll 6-10 erytrocyter per högeffektfält (HPF). Benmärgsundersökning visade normocellulär märg och megakaryocytnummer var inom normalt intervall med 12 (normalt intervall: 10 till 50) nummer/mm2. Det fanns ingen hepatosplenomegali på beräknad tomografi i buken.

3. Klinisk kurs

patientens trombocytassocierade IGG-nivå (PA-IGG) höjdes till 124,0 ng/107 celler (normalt: <46). Även om intravenöst immunglobulin (IVIG) administrerades och plasmautbyte (PEx) utfördes, kvarstod allvarlig trombocytopeni. Även efter att trombocytantalet höjdes upp till 10,0 104/10kg efter trombocyttransfusion av 10 enheter (200 mL) inklusive mer än 2,0 1011-nummer av 1-talet visade blodprovtagning efter 1-dagen att trombocytantalet sjönk till 1,0 104/104kg. Trombocyttransfusion upprepades. Detta indikerade att immunmedierad trombocytopeni kan bidra till en mekanism för denna patients trombocytopeni. TPO-nivån i serum var 2,59 FmoL / mL (normalt: <1,0). Därför startades off-label-behandling med eltrombopag i en dos av 12, 5 mg oralt och ökade upp till 50 mg dagligen. Trombocytantalet ökade till 31,6 104/104 oc och mer än dubbelt så mycket som baslinjen. Eltrombopag avbröts efter 42 månader, men trombocytantalet var 19,3 104/18 månader efter utsättning. Hon utvecklade lupus enterit ungefär tre år efter sjukhusinläggningen, men det fanns inget återfall av trombocytopeni (Figur 1). Cyklosporin A och mykofenolatmofetil användes för induktion och underhållsbehandling av lupusnefrit.

4. Njurbiopsifynd

Ljusmikroskopisk (LM) undersökning av ett njurbiopsiprov avslöjade global skleros hos 8 av 41 glomeruli. Mer än 50% av glomeruli visade segmentskador. Medan kroniska inaktiva lesioner med ärrbildning var framträdande noterades endokapillär glomerulonefrit delvis. Diffus förtjockning av glomerulära kapillärer sågs(Figur 2 (a)). Immunofluorescens (IF) var svagt positiv för granulära avsättningar av IgG, IgM, C3 och C1q längs det glomerulära källarmembranet (Figur 2(b)). Analys av IGG-underklasser visade att IgG1 var övervägande positiv. På elektronmikroskopi (EM) noterades subepiteliala och intramembranösa elektrontäta avlagringar (EDD) och elektron-lucent-avlagringar huvudsakligen, men mesangial och subendotelial EDD detekterades också delvis(Figur 2 (c)). Klass IV-S (C) + V lupus nefrit diagnostiserades enligt klassificeringen av International Society of Nephrology/Renal Pathology Society, med ovanstående fynd som representerar typisk njurhistologi efter immunsuppressiv behandling inklusive steroider.

(a)
(a)
(b)
(b)
(c)
(c)

(a)
(a)(b)
(b) (c)
(c)

Figur 2
mikroskopi av ett njurbiopsiprov. (A) Det finns huvudsakligen kroniska inaktiva lesioner med ärrbildning, även om endokapillär glomerulonefrit delvis noteras (pil). Diffus förtjockning av glomerulära kapillärer ses. (b) immunofluorescens är svagt positiv för granulära avsättningar av IgG, IgM, C3 och C1q längs GBM. Analys av IGG-underklasser avslöjade avsättning av IgG1. (C) elektronmikroskopi visar subepiteliala och intramembranösa elektrontäta avlagringar (Edd; liten pil) och elektron-lucent avlagringar (stor pil), tillsammans med partiell mesangial och subendotelial EDD.

5. Diskussion

många patienter med ITP eller sekundär ITP på grund av lymfoproliferativa störningar som svarar på eltrombopag har redan rapporterats, men effekten av detta läkemedel för trombocytopeni associerad med SLE förblir oklar och endast tre rapporter har publicerats . Maroun et al. rapporterade 3 SLE-patienter med trombocytopeni refraktär mot glukokortikoider, i vilka höjning av trombocytantalet uppnåddes genom administrering av eltrombopag. Hos en patient förblev trombocytantalet över 350 000/mm3 i sex månader efter avbrytande av läkemedlet . Scheinberg et al. rapporterade en 30-årig kvinna med SLE och svår trombocytopeni eldfast mot konventionell terapi. Administrering av eltrombopag var initialt effektiv men avbröts. Efter en vecka minskade hennes trombocytantal till 2000/kg, så eltrombopag startades om och antalet blodplättar ökade till 150 000/kg . Magnano et al. rapporterade en 69-årig kvinna som hade SLE och svår trombocytopeni eldfast mot både IVIG och rituximab. Behandling med eltrombopag (25 mg/dag) påbörjades och ett fullständigt svar (trombocytantal > 100 000/mm3) uppnåddes efter 2 veckor, vilket bibehölls efter 5 månader . Inga biverkningar av eltrombopag rapporterades hos dessa patienter.

Eltrombopag binder till transmembrandelen av TPO-receptorn (c-MPL) och stimulerar de tidiga till sena stadierna av megakaryocytmognad, vilket resulterar i produktion av blodplättar. Eltrombopag stimulerar också trilineage proliferation av hematopoietiska stamceller, och det har rapporterats vara effektivt för aplastisk anemi eldfast mot immunsuppression, vilket förbättrar hemoglobinnivån och neutrofilantalet samt trombocytantalet .

Romiplostim är en annan trombopoietinreceptoragonist som administreras intravenöst. IL – 11 kan övervägas om patienten inte svarar tillräckligt på konventionella terapier.

hydroxiklorokin skulle betraktas som ett standard immunsuppressivt medel vid baslinjen i SLE, men det godkändes inte i Japan vid den tiden. Anledningen till att takrolimus tillsattes har inte varit känt eftersom det hade lagts till på det andra sjukhuset.

den största skillnaden mellan SLE och isolerad ITP på hanteringen är terapeutiska indikationer. Glukokortikoidpulsbehandling kan snabbt introduceras trots trombocytantal i SLE-associerad ITP som kan vara samtidigt med allvarligt organ involvering såsom neuropsykiatrisk syndrom eller diffus alveolär blödning. Mild trombocytopeni hos patienter med isolerad ITP kräver emellertid ingen annan specifik behandling än regelbunden övervakning. Om vi korrekt bedömer organinvolvering av SLE kan patienter orsaka mindre negativa effekter av kortikosteroider som infektion.

Sammanfattningsvis stötte vi på en kvinnlig SLE-patient med trombocytopeni eldfast mot konventionell terapi och höjning av serum-TPO-nivån. Off-label användning av eltrombopag var effektiv för att öka hennes trombocytantal, vilket var 19,3 104/18 månader efter att detta läkemedel avbröts. Även om autoantikroppsmedierad förstörelse av blodplättar i perifer cirkulation har ansetts vara den främsta mekanismen för SLE-relaterad trombocytopeni, kan nedsatt trombocytproduktion av megakaryocyter i benmärgen medierad av autoantikroppar vara viktigare hos vissa patienter. Konventionella terapier är effektiva för den tidigare mekanismen, medan eltrombopag kan vara ett användbart alternativ för den senare mekanismen.

förkortningar

SLE: systemisk lupus erythematosus
IVIG: Intravenous immunoglobulin
TPO: Thrombopoietin
IVCY: Intravenous cyclophosphamide
ANA: Antinuclear antibody
eGFR: Estimated glomerular filtration rate
HPF: High-power field
LM: Light microscopy
IF: Immunofluorescence
EM: Electron microscopy
ISN/RPS: International Society of Nephrology/Renal Pathology Society klassificering
ITP: idiopatisk (immun) trombocytopen purpura
PAM: periodisk syra-metenamin-silver.

samtycke

off-label användning av eltrombopag godkändes av Toranomon Hospital Institutional Review Board, och patienten gav skriftligt informerat samtycke.

intressekonflikter

författarna förklarar att de inte har några intressekonflikter.

bekräftelser

denna studie finansierades av Okinaka Memorial Institute for Medical Research.