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mexiletina

mexiletina Oral

mexiletina é um análogo biodisponível oral de lidocaína e um agente antiarrítmico de classe IB. Tem sido usado em síndromes de dor neuropática secundárias a câncer, diabetes e outras causas. Em modelos animais de dor neuropática, a mexiletina demonstrou ter um efeito antinociceptivo significativo em comparação com o tratamento de controle (por exemplo, solução salina, injeção de veículo ou nenhum tratamento.156-158 a mexiletina bloqueia a transmissão de impulsos nervosos bloqueando os canais de sódio dependentes de tensão (preferencialmente os canais abertos e inativados) e impede a geração ou transmissão de impulsos em fibras nervosas danificadas no sistema nervoso periférico.137 em camundongos diabéticos, a mexiletina demonstrou reduzir a liberação mediada por potássio da substância P da medula espinhal.159

a eficácia da mexiletina nas síndromes de dor neuropática foi avaliada em vários estudos. Semelhante aos estudos sobre infusões anestésicas locais intravenosas, a maioria desses pacientes envolveu poucos pacientes, usou regimes de dose variados, teve desenhos experimentais diferentes e avaliou diferentes pontos finais em diferentes períodos de tempo.149.160 além de revisar os dados clínicos disponíveis sobre anestésicos locais intravenosos, o estudo de metanálise de Tremont-Lukats e coworkers149 também revisou os dados sobre mexiletina. Dos estudos clínicos recuperados sobre mexiletina, 9 de 41 foram adequados para metanálise. A dose mediana utilizada nos estudos foi de 600 mg de mexiletina por dia. Semelhante à lidocaína intravenosa, a mexiletina foi considerada igualmente eficaz como morfina, gabapentina e amitriptilina e mais eficaz que o placebo.149

semelhante à lidocaína intravenosa, a mexiletina parece ser mais eficaz em pacientes com dor neuropática secundária a diabetes, trauma e causas centrais. Embora Tremont-Lukats e colegas tenham realizado um excelente trabalho de análise e interpretação dos dados disponíveis no que diz respeito à eficácia analgésica dos anestésicos locais sistêmicos, eles foram menos úteis na comparação dos efeitos colaterais.160 os efeitos colaterais da mexiletina são geralmente semelhantes aos das infusões intravenosas de lidocaína. Em comparação com a lidocaína intravenosa, a mexiletina causa mais náuseas e vômitos e menos sintomas do SNC, como tonturas e tremores. Uma reação incômoda, mas rara, à mexiletina é uma reação cutânea grave que consiste em reação cutânea generalizada, febre, eosinofilia, linfocitose e disfunção hepática.161

a biodisponibilidade oral da mexiletina é de aproximadamente 90% e o tempo para atingir a concentração sérica máxima é de 1,5 a 4 horas.162.163 seu volume de distribuição é grande e variável. No pH fisiológico, aproximadamente 40% da mexiletina está ligada às proteínas plasmáticas, principalmente albumina e AAG. É eliminado principalmente pelo metabolismo hepático; aproximadamente 5% da dose é recuperada inalterada na urina. A eliminação da mexiletina é, portanto, prejudicada em pacientes com disfunção hepática, mas, em pacientes com problemas renais, é apenas ligeiramente afetada e raramente requer ajustes de dosagem. A enzima responsável principalmente pela hidroxilação da mexiletina, o citocromo P-450 2D6 (CYP2D6), está ausente em algumas pessoas. Aqueles que não possuem essa enzima são chamados de metabolizadores pobres e sua depuração de metabólitos hidroxilados é significativamente menor.164 a semivida de eliminação terminal varia de 6,7 a 17,2 horas.165

a relação concentração–efeito plasmático da mexiletina nas arritmias ventriculares está bem estabelecida, com um intervalo terapêutico de 0,5 a 2 mg/mL.162 esta relação dose-resposta não é observada em doentes com dor neuropática. Nishiyama e Sakuta166 observaram que a concentração plasmática mínima efetiva de mexiletina em pacientes com neuropatia alcoólica é de 0,66 µg/mL. Wallace e associates167 utilizaram dosagens superiores às utilizadas por Nishiyama e Sakuta, 900 versus 300 mg / dia, mas observaram concentrações máximas de 0,54 µg / mL. Galer e coworkers155 observaram que a dose média mais alta tolerada é de 878 mg (intervalo de 400 a 1200 mg), com um nível sérico médio de 0,76 m/mL. Esses estudos155, 166, 167 mostram a falta de correlação entre a dose de mexiletina, o nível sérico e os escores de alívio da dor. Em um estudo com voluntários,168 observou-se que a média diária máxima tolerada, a dose é de 859 mg (intervalo de 300 a 1350 mg), os efeitos colaterais ocorrem em uma dose média diária de 993 mg (intervalo de 600 a 1350 mg), e os níveis plasmáticos máximos de 0,36 ± 0.21 µg/mL são alcançados no dia 10. A falta de uma relação dose-resposta previsível para a mexiletina torna razoável iniciá-la em doses baixas e titulá-la lentamente, durante um período de dias a semanas, até que o alívio da dor seja obtido ou os efeitos adversos sejam incômodos.162.169

outra aplicação clínica da mexiletina é para o manejo da dor perioperatória. Perioperatório mexiletine, 600 mg a noite antes da cirurgia de câncer de mama e 10 dias após a cirurgia, tem sido mostrado para reduzir o analgésico requisitos de 50% da pós-operatório de 2 a 10.170 Este efeito foi semelhante à gabapentina, 1200 mg/dia, dado sobre os mesmos períodos de tempo como mexiletine. Ambas as drogas reduziram a dor em repouso e em movimento no dia pós-operatório 3. A gabapentina, mas não a mexiletina, também reduziu a dor no movimento dos dias pós-operatórios 2 para 5. Nenhum dos medicamentos, no entanto, diminuiu a incidência ou gravidade da dor aos 3 meses após a cirurgia.