dyskusja

zgłaszamy rzadki przypadek nowotworu złośliwego pheochromocytoma z 18-letnią obserwacją, podczas której pacjent był bezobjawowy i wykazywał dobrą jakość życia po leczeniu skumulowaną dawką 700 mCi 131I-MIBG, a następnie 177lutetium-oktreotate. Podczas gdy rozpoznanie złośliwego pheochromocytoma podejrzewano w 1998, gdy inwazyjne 14.8-cm guza nadnerczy wycięto, potwierdzenie złośliwości przyszedł z wczesnych pooperacyjnych dowodów nawrotów lokoregionalnych następnie wielu para-aorty przerzutów węzłów chłonnych. Pomimo anatomicznych dowodów na stosunkowo stabilną chorobę z przerzutami, przez około 10 lat nie stwierdzono zwiększonego wydzielania katekolaminy. Ponadto, mimo że poziom normetanefryny w moczu powoli wzrastał w ciągu ostatnich 7 lat, pacjent pozostaje klinicznie kontrolowany.

zgodnie z najnowszymi wytycznymi wstępna diagnoza guza chromochłonnego opiera się na ocenie zwiększonego stężenia katekolamin lub metabolitów (metanefryny) w próbce osocza lub w 24-godzinnym pobieraniu moczu, a następnie lokalizacji guza przy użyciu technik obrazowania, takich jak tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny ważony T2 i scyntygrafia I-mibg (3). W niniejszym przypadku scyntygrafia MRI i I-mibg wykazała komplementarną przydatność w obserwacji klinicznej i identyfikacji nawrotów choroby, jak wcześniej opisano (25).

badanie genetyczne jest zalecane u wszystkich pacjentów z PCC, ponieważ może prowadzić poradnictwo genetyczne i zapewnić spersonalizowane podejście do zarządzania pacjentem. Chociaż około 14 potwierdzonych genów jest związanych z pheochromocytoma i podatnością na paraganglioma, geny badane w niniejszym przypadku-SDHB, SDHC, SDHD, VHL i MAX – były głównymi genami związanymi ze złośliwym PCC opisanymi do tej pory, zgodnie z wytycznymi praktyki klinicznej Towarzystwa Endokrynologicznego (1). Choroba przerzutowa jest jedną z cech, które wskazują na prawdopodobieństwo dziedzicznej przyczyny, i zaleca się, że pacjenci z złośliwym PCC powinny przejść badania genetyczne na SDHB, SDHC, SDHD, VHL i MAX (1,26). W prezentowanym przypadku wykonaliśmy genetyczne badania przesiewowe tych głównych genów predysponujących do nowotworów złośliwych, ale nie zidentyfikowano mutacji linii germinalnej ani zmian liczby kopii. W związku z tym wykazano, że tylko 40% pacjentów ma mutacje linii germinalnej w genach podatności, a do dwóch trzecich pozostałych sporadycznych PCC ma mutacje somatyczne (26).

częstość występowania mutacji linii zarodkowej w SDHB, SDHC, SDHD, VHL i MAX u pacjentów z PCC i paraganglioma wynosi odpowiednio, 10%, 1%, 9%, 7%, i 1%. Mutacje SDHx są związane z niewłaściwą aktywacją sygnalizacji niedotlenienia, prowadzącą do angiogenezy, zmian metabolicznych i tumorigenezy. Mutacje SDHB są szczególnie związane ze sporadycznym złośliwym PCC o złym rokowaniu, a do 40% pacjentów z chorobą przerzutową ma mutacje w tym genie. Sygnalizacja niedotlenienia jest również zaburzona przez mutacje utraty funkcji w VHL, które powodują chorobę von Hippela-Lindaua, zespół charakteryzujący się guzami w kilku narządach, w tym nerkach, ośrodkowym układzie nerwowym, trzustce i nadnerczach. Mutacje MAX promują regulację sygnalizacji MYC, kluczowego szlaku onkogennego, prowadzącego do rodzinnych guzów chromochłonnych (1,26).

brak mutacji linii zarodkowej w głównych genach predysponujących sugeruje, że inne mechanizmy są związane z rozwojem nowotworu złośliwego, szczególnie w przypadkach osamotnionych, które nadal nie mają markerów biologicznych ani określonych podstaw patofizjologicznych. Brak mutacji w zgłaszanym przypadku, zwłaszcza SDHB, może być również związany z długotrwałym przeżyciem, ponieważ mutacje SDHB są niezależnie związane z krótszym przeżyciem u pacjentów ze złośliwym guzem chromochłonnym (26). Co ciekawe, istnieje kilka doniesień o złośliwym guzie chromochłonnym z mutacjami SDHB o przedłużonym czasie przeżycia (17,22). Czy brak mutacji linii zarodkowej w genach wcześniej związanych ze złośliwym zachowaniem stanowi czynnik ochronny przed agresywną chorobą, należy dalej badać.

leczenie złośliwego PCC nie jest jeszcze dostępne, a operacja koncentruje się na zmniejszeniu aktywności hormonalnej i łagodzeniu lokalnych powikłań. MIBG-radioterapia, znakowane radioizotopem analogi somatostatyny (np. oktreotyd) i chemioterapia są inne dostępne opcje terapeutyczne. Konwencjonalne Schematy chemioterapeutyczne (np. cyklofosfamid, winkrystyna i dakarbazyna) zapewniają ograniczoną skuteczność (27).

w kilku badaniach oceniano stosowanie znakowanego radioizotopem mibg w leczeniu złośliwego PCC. Schemat dawkowania i odpowiedź nowotworu są zmienne, ponieważ nie ma ustalonego uzgodnionego protokołu. Badanie II fazy z udziałem 50 pacjentów ze złośliwym guzem chromochłonnym lub paragangliomą leczonych wysokimi dawkami 131I-MIBG wykazało całkowity 5-letni wskaźnik przeżycia wynoszący 64% i utrzymującą się stabilną chorobę u 8% pacjentów (28). W innym badaniu odnotowano medianę przeżycia wynoszącą 4,7 roku u pacjentów ze złośliwym PCC po leczeniu dużymi dawkami 131I-MIBG (29).

w tym przypadku pacjent zareagował na leczenie 131I-mibg przez 12 lat, a ostatnio na leczenie 177lutetium-oktreotate. Obecnie pacjent prezentuje trwałą, stabilną chorobę, pomimo obecności przerzutów w płucach, para-aortalnych węzłów chłonnych, a ostatnio przerzutów do kości udowej. Powtarzane dawki pośrednie 131I-MIBG uważa się za skuteczne i dobrze tolerowane leczenie u pacjentów ze złośliwym PCC, ale rola 131I-MIBG w długowieczności pozostaje do wyjaśnienia u pacjentów z długotrwałym przeżyciem (19).

najczęstszą przyczyną śmierci nowotworu złośliwego pheochromocytoma jest progresja nowotworu, podkreślając znaczenie kontrolowania wzrostu nowotworu w leczeniu choroby. Objawy sercowo-naczyniowe związane z nadmiernym wydzielaniem katecholamin stanowią 30% śmiertelności (4). Główne zdarzenia sercowo-naczyniowe związane ze śmiertelnością to zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca, powikłania naczyniowo-mózgowe oraz przełom nadciśnieniowy lub hipotensyjny związany z operacjami w niespokrewnionych Stanach (7).

inne nowotwory są również związane ze śmiertelnością w PCC. Te dodatkowe nowotwory mogą wystąpić w kontekście zespołów genetycznych, takich jak zespół von Hippela-Lindaua i nerwiakowłókniakowatość typu 1. Mogą być również sporadyczne, biorąc pod uwagę, że obecność guzów chromochłonnych wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju innych nowotworów (czerniak, rak szyjki macicy, nowotwory wątroby/dróg żółciowych i ośrodkowego układu nerwowego) (30). Do tej pory nie stwierdzono w naszym przypadku dodatkowego lub wtórnego nowotworu. Kontrola progresji nowotworu, jak również brak istotnych zdarzeń sercowo-naczyniowych i innych nowotworów może przyczynić się do wydłużenia przeżycia w zgłoszonym przypadku.

obszerne poszukiwania literatury w latach 1970-2016 ujawniły 42 przypadki złośliwych guzów chromochłonnych i paragangliomas z ponad 15-letnim okresem przeżycia(Tabela 1). Warto zauważyć, że znaczna liczba przypadków złośliwych o przedłużonym czasie przeżycia (11 z 42; 26%) została opisana ponad 25 lat temu, gdy leczenie obrazowe i terapie oparte na radionuklidach nie były powszechnie dostępne w praktyce klinicznej. Ogółem, spośród 31 przypadków złośliwych PCC o przedłużonym przeżycie, w których zastosowano lokalizację guza pierwotnego, większość stanowiły jednostronne guzy nadnerczy (62,5%; N = 20), następnie nadnercza (35,5%; N = 11) i guzy obustronne (3,2%; N = 1). Tylko w dwóch badaniach (17,22) przeprowadzono analizę genetyczną i spośród czterech przypadków, w których przeprowadzono badania przesiewowe w pozornie sporadycznych złośliwych PCC, w trzech stwierdzono mutacje SDHB, a u jednego pacjenta stwierdzono mutacje SDHB, SDHD, RET i VHL. Zmienność prezentacji klinicznej i rzadkość przypadków o przedłużonym czasie przeżycia zaburzają ustalenie ostatecznych czynników związanych z lepszymi wynikami i długotrwałym przeżyciem w złośliwej PCC.

ten opis przypadku i przegląd literatury dokładnie ilustrują, że regularne monitorowanie kliniczne z obrazowaniem i biochemiczną oceną złośliwych guzów chromochłonnych jest niezbędne do zajęcia się zachowaniem nowotworu i zapewnienia szybkiej interwencji, gdy pojawiają się powikłania lub nawroty nowotworu. Ponadto wczesna diagnoza i ciągła obserwacja mają kluczowe znaczenie dla poprawy przeżycia. Odpowiednia odpowiedź na leczenie z kontrolą progresji nowotworu, brak istotnych zdarzeń sercowo-naczyniowych i innych nowotworów oraz brak mutacji w głównych genach predysponujących do tej pory mogą być związane z przedłużonym przeżyciem w omawianym przypadku. Dalsze badania z udziałem większej liczby przypadków są potrzebne do porównania klinicznych, biochemicznych i molekularnych podpisów złośliwych pheochromocytomas z indolent versus agresywne zachowanie i odpowiedź leczenia.