Articles

Co decyduje o śmiertelności w złośliwym pheochromocytoma? – Zgłoszenie przypadku przeżycia osiemnastoletniego i przegląd literatury

dyskusja

zgłaszamy rzadki przypadek nowotworu złośliwego pheochromocytoma z 18-letnią obserwacją, podczas której pacjent był bezobjawowy i wykazywał dobrą jakość życia po leczeniu skumulowaną dawką 700 mCi 131I-MIBG, a następnie 177lutetium-oktreotate. Podczas gdy rozpoznanie złośliwego pheochromocytoma podejrzewano w 1998, gdy inwazyjne 14.8-cm guza nadnerczy wycięto, potwierdzenie złośliwości przyszedł z wczesnych pooperacyjnych dowodów nawrotów lokoregionalnych następnie wielu para-aorty przerzutów węzłów chłonnych. Pomimo anatomicznych dowodów na stosunkowo stabilną chorobę z przerzutami, przez około 10 lat nie stwierdzono zwiększonego wydzielania katekolaminy. Ponadto, mimo że poziom normetanefryny w moczu powoli wzrastał w ciągu ostatnich 7 lat, pacjent pozostaje klinicznie kontrolowany.

zgodnie z najnowszymi wytycznymi wstępna diagnoza guza chromochłonnego opiera się na ocenie zwiększonego stężenia katekolamin lub metabolitów (metanefryny) w próbce osocza lub w 24-godzinnym pobieraniu moczu, a następnie lokalizacji guza przy użyciu technik obrazowania, takich jak tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny ważony T2 i scyntygrafia I-mibg (3). W niniejszym przypadku scyntygrafia MRI i I-mibg wykazała komplementarną przydatność w obserwacji klinicznej i identyfikacji nawrotów choroby, jak wcześniej opisano (25).

badanie genetyczne jest zalecane u wszystkich pacjentów z PCC, ponieważ może prowadzić poradnictwo genetyczne i zapewnić spersonalizowane podejście do zarządzania pacjentem. Chociaż około 14 potwierdzonych genów jest związanych z pheochromocytoma i podatnością na paraganglioma, geny badane w niniejszym przypadku-SDHB, SDHC, SDHD, VHL i MAX – były głównymi genami związanymi ze złośliwym PCC opisanymi do tej pory, zgodnie z wytycznymi praktyki klinicznej Towarzystwa Endokrynologicznego (1). Choroba przerzutowa jest jedną z cech, które wskazują na prawdopodobieństwo dziedzicznej przyczyny, i zaleca się, że pacjenci z złośliwym PCC powinny przejść badania genetyczne na SDHB, SDHC, SDHD, VHL i MAX (1,26). W prezentowanym przypadku wykonaliśmy genetyczne badania przesiewowe tych głównych genów predysponujących do nowotworów złośliwych, ale nie zidentyfikowano mutacji linii germinalnej ani zmian liczby kopii. W związku z tym wykazano, że tylko 40% pacjentów ma mutacje linii germinalnej w genach podatności, a do dwóch trzecich pozostałych sporadycznych PCC ma mutacje somatyczne (26).

częstość występowania mutacji linii zarodkowej w SDHB, SDHC, SDHD, VHL i MAX u pacjentów z PCC i paraganglioma wynosi odpowiednio, 10%, 1%, 9%, 7%, i 1%. Mutacje SDHx są związane z niewłaściwą aktywacją sygnalizacji niedotlenienia, prowadzącą do angiogenezy, zmian metabolicznych i tumorigenezy. Mutacje SDHB są szczególnie związane ze sporadycznym złośliwym PCC o złym rokowaniu, a do 40% pacjentów z chorobą przerzutową ma mutacje w tym genie. Sygnalizacja niedotlenienia jest również zaburzona przez mutacje utraty funkcji w VHL, które powodują chorobę von Hippela-Lindaua, zespół charakteryzujący się guzami w kilku narządach, w tym nerkach, ośrodkowym układzie nerwowym, trzustce i nadnerczach. Mutacje MAX promują regulację sygnalizacji MYC, kluczowego szlaku onkogennego, prowadzącego do rodzinnych guzów chromochłonnych (1,26).

brak mutacji linii zarodkowej w głównych genach predysponujących sugeruje, że inne mechanizmy są związane z rozwojem nowotworu złośliwego, szczególnie w przypadkach osamotnionych, które nadal nie mają markerów biologicznych ani określonych podstaw patofizjologicznych. Brak mutacji w zgłaszanym przypadku, zwłaszcza SDHB, może być również związany z długotrwałym przeżyciem, ponieważ mutacje SDHB są niezależnie związane z krótszym przeżyciem u pacjentów ze złośliwym guzem chromochłonnym (26). Co ciekawe, istnieje kilka doniesień o złośliwym guzie chromochłonnym z mutacjami SDHB o przedłużonym czasie przeżycia (17,22). Czy brak mutacji linii zarodkowej w genach wcześniej związanych ze złośliwym zachowaniem stanowi czynnik ochronny przed agresywną chorobą, należy dalej badać.

leczenie złośliwego PCC nie jest jeszcze dostępne, a operacja koncentruje się na zmniejszeniu aktywności hormonalnej i łagodzeniu lokalnych powikłań. MIBG-radioterapia, znakowane radioizotopem analogi somatostatyny (np. oktreotyd) i chemioterapia są inne dostępne opcje terapeutyczne. Konwencjonalne Schematy chemioterapeutyczne (np. cyklofosfamid, winkrystyna i dakarbazyna) zapewniają ograniczoną skuteczność (27).

w kilku badaniach oceniano stosowanie znakowanego radioizotopem mibg w leczeniu złośliwego PCC. Schemat dawkowania i odpowiedź nowotworu są zmienne, ponieważ nie ma ustalonego uzgodnionego protokołu. Badanie II fazy z udziałem 50 pacjentów ze złośliwym guzem chromochłonnym lub paragangliomą leczonych wysokimi dawkami 131I-MIBG wykazało całkowity 5-letni wskaźnik przeżycia wynoszący 64% i utrzymującą się stabilną chorobę u 8% pacjentów (28). W innym badaniu odnotowano medianę przeżycia wynoszącą 4,7 roku u pacjentów ze złośliwym PCC po leczeniu dużymi dawkami 131I-MIBG (29).

w tym przypadku pacjent zareagował na leczenie 131I-mibg przez 12 lat, a ostatnio na leczenie 177lutetium-oktreotate. Obecnie pacjent prezentuje trwałą, stabilną chorobę, pomimo obecności przerzutów w płucach, para-aortalnych węzłów chłonnych, a ostatnio przerzutów do kości udowej. Powtarzane dawki pośrednie 131I-MIBG uważa się za skuteczne i dobrze tolerowane leczenie u pacjentów ze złośliwym PCC, ale rola 131I-MIBG w długowieczności pozostaje do wyjaśnienia u pacjentów z długotrwałym przeżyciem (19).

najczęstszą przyczyną śmierci nowotworu złośliwego pheochromocytoma jest progresja nowotworu, podkreślając znaczenie kontrolowania wzrostu nowotworu w leczeniu choroby. Objawy sercowo-naczyniowe związane z nadmiernym wydzielaniem katecholamin stanowią 30% śmiertelności (4). Główne zdarzenia sercowo-naczyniowe związane ze śmiertelnością to zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca, powikłania naczyniowo-mózgowe oraz przełom nadciśnieniowy lub hipotensyjny związany z operacjami w niespokrewnionych Stanach (7).

inne nowotwory są również związane ze śmiertelnością w PCC. Te dodatkowe nowotwory mogą wystąpić w kontekście zespołów genetycznych, takich jak zespół von Hippela-Lindaua i nerwiakowłókniakowatość typu 1. Mogą być również sporadyczne, biorąc pod uwagę, że obecność guzów chromochłonnych wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju innych nowotworów (czerniak, rak szyjki macicy, nowotwory wątroby/dróg żółciowych i ośrodkowego układu nerwowego) (30). Do tej pory nie stwierdzono w naszym przypadku dodatkowego lub wtórnego nowotworu. Kontrola progresji nowotworu, jak również brak istotnych zdarzeń sercowo-naczyniowych i innych nowotworów może przyczynić się do wydłużenia przeżycia w zgłoszonym przypadku.

obszerne poszukiwania literatury w latach 1970-2016 ujawniły 42 przypadki złośliwych guzów chromochłonnych i paragangliomas z ponad 15-letnim okresem przeżycia(Tabela 1). Warto zauważyć, że znaczna liczba przypadków złośliwych o przedłużonym czasie przeżycia (11 z 42; 26%) została opisana ponad 25 lat temu, gdy leczenie obrazowe i terapie oparte na radionuklidach nie były powszechnie dostępne w praktyce klinicznej. Ogółem, spośród 31 przypadków złośliwych PCC o przedłużonym przeżycie, w których zastosowano lokalizację guza pierwotnego, większość stanowiły jednostronne guzy nadnerczy (62,5%; N = 20), następnie nadnercza (35,5%; N = 11) i guzy obustronne (3,2%; N = 1). Tylko w dwóch badaniach (17,22) przeprowadzono analizę genetyczną i spośród czterech przypadków, w których przeprowadzono badania przesiewowe w pozornie sporadycznych złośliwych PCC, w trzech stwierdzono mutacje SDHB, a u jednego pacjenta stwierdzono mutacje SDHB, SDHD, RET i VHL. Zmienność prezentacji klinicznej i rzadkość przypadków o przedłużonym czasie przeżycia zaburzają ustalenie ostatecznych czynników związanych z lepszymi wynikami i długotrwałym przeżyciem w złośliwej PCC.

Tabela 1 doniesienia o występowaniu nowotworowych guzów chromochłonnych i paragangliomas, które przeżyły ponad 15 lat

Nie. wiek w momencie rozpoznania (lata) lokalizacja guza pierwotnego wielkość guza (cm) miejsce przerzutów badania genetyczne czas przeżycia (lata)
1 43 nadnercza Uni NA opłucna NA 20 Traub i Rosenfeld (1970) (9)
2 NA na na na NA 17
3 NA na NA NA NA 20 Remine i cols. (1975) (10)
4 NA NA NA NA NA 20
5 NA NA NA NA NA 21
6 NA NA NA Lung NA 25 Van den Broek and Graeff (1978) (11)
7 7 Nadnerczy Uni NA Left nerek hilus NA 21 Abemayor and cols. (1980) (12)
8 NA na na na NA >20 Brennan i Kaiser (1982) (13)
9 NA na na na NA 23
10 NA na NA na na 17 Okada i cols. (1990) (14)
11 NA na na na NA 22 Mornex i cols. (1992) (15)
12 44 nadnercza Uni NA kręgi lędźwiowe i biodrowe NA 26 Yoshida i cols. (2001) (16)
13 32 nadnercza NA wątroba i żyła główna SDHB 30 Young i cols. (2002) (17)
14 NA na NA na na 30 Arias Martinez i cols. (2003) (24)
15 19 Adrenal Bi NA wątroba NA 29 mróz i KOLs. (2003) (18)
16 43 Adrenal Uni 9 wątroba i zaotrzewnowa NA 16 Lam i cols. (2005) (19)
17 18 Pozapunktowy NA NA NA 21
18 30 nadnercza NA NA NA 34
19 17 Pozapunktowy NA Regionalny NA 25
20 25 nadnercza NA wątroba NA 17
21 39 nadnercza Uni NA wątroba NA 17
22 42 Uni na Regionalne na 18 Sisson i cols. (2006) (20)
23 23 nadnercza NA wątroba NA 36
24 10 Pozapunktowy NA NA NA 32
25 36 nadnercza NA NA NA 17
26 69 pozaustrojowa NA wątroba NA 16
27 15 nadnercza Uni NA Kości NA 45
28 51 nadnercza Uni 11x12x11 20 Huang i cols. (2007) (6)
29 34 Adrenal Uni 22 NA NA 18 Szalat i kol. (2011) (21)
30 49 Adrenal Uni NA płuco NA 19
31 47 Adrenal Uni 3.2 nerka i zaotrzewnowa NA 18 Choi i cols. (2015) (8)
32 26 Nadnercza NA NA NA 18
33 14 Nadnercza NA Wątroba, płuca, dwunastnicy, kości NA 25
34 47 Внепочечниковый NA NA NA 17
35 50 Внепочечниковый NA NA NA 25
36 15 nadnercza NA na NA 21
37 26 Uni NA na NA 31 Rutherford i cols. (2015) (22)
38 56 Adrenal Uni NA NA SDHB 16
39 13 Extra-adrenal NA NA SDHB 25
40 31 Adrenal Uni NA NA Negative 18
41 32 Extra-adrenal NA NA NA 26
42 53 nadnercza NA przedni dół czaszki i węzły chłonne szyjne NA 22 Belgioia i cols. (2016) (23)

Uni: jednostronne; BI: dwustronne; NA: niedostępne.

ten opis przypadku i przegląd literatury dokładnie ilustrują, że regularne monitorowanie kliniczne z obrazowaniem i biochemiczną oceną złośliwych guzów chromochłonnych jest niezbędne do zajęcia się zachowaniem nowotworu i zapewnienia szybkiej interwencji, gdy pojawiają się powikłania lub nawroty nowotworu. Ponadto wczesna diagnoza i ciągła obserwacja mają kluczowe znaczenie dla poprawy przeżycia. Odpowiednia odpowiedź na leczenie z kontrolą progresji nowotworu, brak istotnych zdarzeń sercowo-naczyniowych i innych nowotworów oraz brak mutacji w głównych genach predysponujących do tej pory mogą być związane z przedłużonym przeżyciem w omawianym przypadku. Dalsze badania z udziałem większej liczby przypadków są potrzebne do porównania klinicznych, biochemicznych i molekularnych podpisów złośliwych pheochromocytomas z indolent versus agresywne zachowanie i odpowiedź leczenia.