Articles

mechanismen en mediatoren van ontsteking: mogelijke modellen voor Huidafstoting en gerichte therapie bij Vascularized Composite Allotransplantation

Abstract

Vascularized composite allotransplantation (VCA) is een effectieve behandelingsoptie voor patiënten die lijden aan ledemaatverlies of ernstige misvorming. Echter, postoperatieve kuren van VCA-ontvangers zijn gecompliceerd door huidafstoting, en lange termijn immunosuppressie blijft een noodzaak voor allograft overleving. Om de reikwijdte van deze kwaliteit van leven te verruimen is een betere procedure nodig om de immunosuppressie te minimaliseren om de risico ‘ s en bijwerkingen te beperken. In sommige aspecten, lijken de moleculaire mechanismen en dynamiek van de afstoting van het huidallograft vergelijkbaar met inflammatoire huidvoorwaarden. De cellen van T zijn zeer belangrijke spelers in huidverwijzing en worden aan de huid via activering van adhesiemolecules, cytokines, en chemokines aangeworven. Het blokkeren van deze moleculen heeft niet alleen succes getoond in de behandeling van ontstekingsdermatosen, maar ook verlengde transplantaatoverleving in verschillende modellen van vaste orgaantransplantatie. Naast de rekrutering van T-cellen, kunnen ectopische lymfoïde structuren binnen het allogeen transplantaat geassocieerd met chronische afstoting bij vaste orgaantransplantatie bijdragen aan de sterke alloimmune respons op de huid. Selectief het richten van de betrokken molecules biedt opwindende nieuwe therapeutische opties in de preventie en behandeling van huidverwijzing na VCA aan.

1. Inleiding

Acute huidafstoting is een frequente uitdaging en langdurige immunosuppressie is een noodzaak bij vascularized composite allotransplantation (VCA) . Het toxiciteitsprofiel van een dergelijke geneesmiddelenbehandeling omvat metabole bijwerkingen, opportunistische infecties, maligniteit en orgaanschade . Dit illustreert de behoefte aan immunosuppressieve-sparende protocollen om bijwerkingen van deze kwaliteit-van-leven verbeterende procedure te beperken en de indicaties voor VCA te verbreden.

de infiltratie van alloantigen-specifieke T-cellen in het huidallograft is geïdentificeerd als een centraal element van acute huidafstoting bij VCA . Histologisch, deelt de verschijning van huidafstoting vele gemeenschappelijke kenmerken met inflammatoire huidziekten en kan moeilijk zijn om te onderscheiden, die suggereren dat onderliggende immunologische mechanismen in sommige aspecten vergelijkbaar zouden kunnen zijn. In inflammatoire huidvoorwaarden, wordt de rekrutering van T-cel aan de huid georkestreerd door een veelheid van adhesiemolecules, cytokines, en chemokines . Voor een deel geldt dit concept van ontsteking en immune activering ook voor de initiatie en progressie van allograftafstoting in vaste orgaantransplantatie (SOT) . Een mechanisme dat momenteel wordt besproken om betrokken te zijn bij de ontwikkeling van chronische allograftafstoting is de vorming van lymfoïde neogenese en tertiaire lymfoïde organen (Tlos) in de transplantatie .

de mechanismen en dynamiek van afstoting van huidtransplantaten zijn gedeeltelijk begrepen en blijven het onderwerp van talrijke studies die gericht zijn op een beter begrip van de pathofysiologie en nieuwe en gerichte geneesmiddelontwikkeling. Hierin bespreken we de moleculaire gebeurtenissen en belangrijke spelers van ontsteking, evenals nieuwe therapieën met name met betrekking tot huidontsteking en allograft afstoting in SOT en bespreken ze in het licht van acute en chronische huid allograft afstoting van VCA ‘ s.

2. Adhesiemoleculen: Ankers voor de rekrutering van lymfocyten op de huid

adhesiemoleculen spelen een cruciale rol in de functie van immuuncellen. Zij zijn de centrale actoren die leukocyten helpen om onmiddellijk van een inactieve, niet-stikkende status om te zetten in een klevende status, hoewel het mogelijk maakt adhesie aan het vasculaire endotheel met transmigratie naar ontstoken weefsels. Verder steunen zij cel-celinteractie door diverse homophilic en heterophilic interactie en hebben de capaciteit om costimulatory signalen aan de op elkaar inwerkende cellen over te brengen. Het uitdrukkingspatroon van adhesiemolecules is kenmerkend voor elke celpopulatie en veranderingen tijdens het rijpingsproces van een cel .

2.1. Families van adhesiemoleculen

(1) Selectinen
3 subtypes van selectinen, gekarakteriseerd door hun N-terminale lectinedomein, zijn gedefinieerd : E-selectine wordt voornamelijk uitgedrukt door geactiveerde endotheelcellen, terwijl endotheel van niet-ontstoken weefsel geen e-selectine tot expressie brengt. De machtige stimuli van e-selectin uitdrukking zijn IL-1 en TNF . “P” in P-selectin staat voor “bloedplaatjes”, maar P-selectin wordt ook uitgedrukt in geactiveerde endothelial cellen, waar het in Weibel-Palade organismen wordt opgeslagen en op stimulatie wordt vrijgegeven . In tegenstelling tot E – en P-selectins, wordt L-selectin constitutief uitgedrukt op lymfocyten, neutrofielen, en monocytes en gekend om een cruciale rol in homing van lymfocyten aan secundaire lymfoïde weefsels door binding aan zijn counter-receptor addressine te spelen, die door hoog-endothelial venule cellen wordt uitgedrukt . Echter, er is nu groeiend bewijs dat alle drie soorten selectines bijdragen aan leukocyte extravasatie in de huid met overlappende effect. E – en P-selectin schijnen om de belangrijkste rol in leukocyten homing in de huid te spelen . Dit idee wordt gesteund door het falen van monoselectinantagonisten en het succes van pan-selectin agonists in het richten van leukocyte extravasation . Alle soorten selectinen binden aan koolhydraatliganden zoals de tetrasacchariden Sialyl-Lewis-x of P-selectine glycoproteïne ligand-1 (PSGL-1) .

(2) Integrinen en de Ig-familie
leukocyten (neutrofielen, monocyten, lymfocyten en natural killer cells) drukken de integrinen lymfocyten functie-geassocieerd antigeen-1 (LFA-1) en Mac-1 (beide delen een gemeenschappelijke 2-subeenheid) uit, die intercellulair adhesiemolecuul-1 (ICAM-1) en ICAM-2 binden, twee leden van de IG-superfamilie die worden uitgedrukt door vasculaire endotheelcellen en leukocyten. Terwijl ICAM – 1-expressie op vasculair endotheel en leukocyten kan worden gestimuleerd , wordt ICAM-2 constitutief uitgedrukt op het endotheel als doelwit voor bèta-2-integrines . Een ander integrine dat voornamelijk op lymfocyten en monocyten tot expressie komt, is very late activation antigeen (VLA), dat zich bindt aan vasculaire celadhesie molecule-1 (VCAM-1) op endotheelcellen . Vcam-1 is getoond om verscheidene stappen in het proces van leukocyte extravasation te bemiddelen. Het is niet alleen betrokken bij stevige adhesie, maar ook bij het rollen van T-cellen en transmigratie door het endotheel .

2.2. Functies tijdens ontsteking

(1) cel-vasculaire interacties
een belangrijke functie van adhesiemoleculen is de bemiddeling van cel-vasculaire interacties, waardoor leukocyten in een meerstaps cascade het bloedvat kunnen verlaten en naar het ontstoken weefsel kunnen migreren . De selectin-sialyl-Lewis-x interactie tussen vasculair endotheel en de leukocyt eerst leidt tot cel rollen door omkeerbare tethers tussen de leukocyt en de vaatwand. De leukocyt wordt vertraagd en dus dichter bij het endotheel gebracht. Een meer stevige adhesie is vereist alvorens de efficiënte transmigratie kan voorkomen: deze arrestatie van de rollende leukocyt wordt verstrekt door interactie tussen immunoglobulins en integrins. Voor de inductie van strakke hechting verbeteren costimulerende liganden en chemokines de aviditeit van integrines op leukocyten . Voor transmigratie spelen junctionele adhesiemoleculen( JAMs), die constitutief worden uitgedrukt aan de grenzen tussen endotheelcellen, een belangrijke rol door interactie met VLA-4 of Mac-1 op de leukocyten .

(2) cel-Celinteracties
naast cellulair-vasculaire interacties is een interactie vereist tussen verschillende typen immuuncellen en leukocyten voor een georkestreerde cellulaire immuunrespons. “De immunologische synapse” is een assemblage van adhesiemoleculen, die relatief stabiele interacties tussen cellen van het immuunsysteem biedt waardoor antigeenherkenning wordt ondersteund en bilaterale stimulatie van de cellen mogelijk wordt. Een belangrijke manier van cel-cel interactie is de binding van naïeve T-lymfocyten aan antigeen-presenterende cellen (Apc ‘s) zoals dendritische cellen (DC’ s) . De interactie tussen cellen door adhesiemolecules staat de T-celreceptor (TCR) toe om de oppervlakte van gelijkstroom voor aangewezen belangrijke histocompatibility complexe (MHC-) getoond peptides af te tasten . Verder is de interactie tussen T-cellen en B-cellen en T-cel-gemedieerde het doden (door de adhesie van de T-cel-doelcel en ook de natuurlijke interactie van de moordenaarcel-doelcel) gebaseerd op adhesiemoleculen . In deze context zijn adhesiemoleculen niet alleen Ankers voor de cellen, maar ook transmitters van belangrijke costimulerende signalen voor vele immuniteitsgerelateerde functies.

2.3. Adhesiemoleculen bij inflammatoire huidziekten

bij inflammatoire huidziekten zoals psoriasis, allergische contactdermatitis en atopische dermatitis is aangetoond dat T-cellen een centrale rol spelen bij het initiëren en/of in stand houden van huidontsteking . Terwijl de verschillende entiteiten lijken te worden gerelateerd aan milieu en genetische factoren, kunnen zij uniform worden gekenmerkt door een subset van T-lymfocyten gevonden in inflammatoire huidletsels die positief bevlekken voor cutane lymfocyt-geassocieerd antigeen (CLA) . CLA is een gemodificeerd koolhydraat ligand die met E-selectin in wisselwerking staan tijdens huid homing van deze lymfocyten. Nochtans, onthulde de verdere karakterisering van deze verschillende celpopulatie dat zij een heterogene bevolking van CD4+ en CD8+ T cellen zijn. Er is aangetoond dat CLA-dragende T-cellen bij voorkeur extravaseren door het endotheel van de oppervlakkige huidvlecht . Huid homing van T-lymfocyten lijkt daarom een centraal mechanisme in inflammatoire huidziekten.

voor psoriasis is de cruciale rol van T-cellen thuis op de huid duidelijk aangetoond in verschillende in vitro-en dierstudies en dit concept wordt verder ondersteund door de effectiviteit van therapieën gericht op het aantal/proliferatie of de extravasatie van T-lymfocyten . Het histologische patroon van psoriasis toont een hyperproliferatie en hyperkeratose van epidermale keratinocyten evenals cellulaire infiltratie in dermis en epidermis. Epidermale keratinocyten in psoriatische laesies vertonen zowel upregulatie van MHC klasse II-antigenen als geïnduceerde expressie van ICAM-1. Voorts upreguleren de vasculaire endothelial cellen adhesiemoleculen van alle klassen: E-selectine, ICAM-1, VCAM-1, en MHC klasse II antigenen . Het begrip van de relevantie van lymfocyten homing in de huid voor de ontwikkeling van psoriasis heeft een zoektocht naar potentiële behandelingen geïnitieerd . Nochtans, hebben de redundantie en de vele overlappende functies van adhesiemolecules de ontwikkeling van efficiënte therapeutics moeilijk gemaakt . De onvoldoende therapeutische kracht van verscheidene substanties zoals monoclonal antilichamen tegen E-selectin heeft de moeilijkheid van deze therapeutische benadering geopenbaard.

niettemin is er een sterke behoefte aan nieuwe ontstekingsremmende stoffen voor de behandeling van inflammatoire huidziekten en het induceren van langdurige remissies. De integrineremmer efalizumab (Raptiva), een monoklonaal antilichaam tegen de Alfa-subeenheid van LFA-1, heeft klinisch aangetoond dat het huidontsteking verlicht bij plaque psoriasis . EMEA en FDA adviseerden echter om deze stof uit de handel te nemen vanwege een ernstige bijwerking: bij enkele patiënten werd progressieve multifocale leuko-encefalopathie waargenomen. Talrijke samenstellingen zijn geïntroduceerd remmend selectinfunctie. Efomycine M, BMS-190394, OJ-R9188 en TCB-1269 vertoonden een effect in preklinische modellen van psoriasis, vertraagde overgevoeligheid (DTH) en atopische dermatitis. Er werd echter slechts onvoldoende respons gemeld voor de meeste remmers in Fase I/II-onderzoeken. Andere stoffen, die nog worden geëvalueerd in preklinische studies, omvatten remmers van fucosyltransferase IV (een enzym dat koolhydraatliganden wijzigt in CLA, een ligand met hoge affiniteit voor E-selectine). Verder is gemeld dat alefacept, een fusie-eiwit van LFA-3 en het Fc-gedeelte van humaan IgG, langdurige remissie veroorzaakt bij ten minste een subpopulatie van psoriasispatiënten .

2.4. Adhesiemoleculen bij vaste orgaantransplantatie

ischemie-reperfusie letsel (iri) is een geval van overmatige ontstekingsreactie die optreedt na tijdelijke afwezigheid van bloedtoevoer, zoals shock, infarct en transplantatie. Belangrijke gebeurtenissen tijdens IRI zijn het genereren van schade-geassocieerde moleculaire patronen (DAMPSs) en upregulatie van inflammatoire cytokines en adhesiemoleculen, die bijdragen aan de rekrutering van leukocyten . Bij levertransplantatie beïnvloedt IRI de uitkomst en resulteert in 2-10% vroege transplantaatfalen . Bovendien is gespeculeerd dat IRI ook kan leiden tot hogere incidenties van acute en chronische afstoting. Het profileren van de genuitdrukking van IRI in menselijke leverallografts heeft een upregulation van adhesiemolecules en integrins geopenbaard . Verscheidene preclinical en klinische proeven hebben zich op preventie van IRI in SOT geconcentreerd, en het blokkeren van adhesiemolecules heeft veelbelovende resultaten in vele modellen getoond. In de setting van levertransplantatie resulteerde blokkering van P-selectine met een monoklonaal antilichaam in een verminderde incidentie van IRI in muismodellen en meest recent in een klinisch fase II-onderzoek . De leukocytenadhesiecascade in myocardiale IRI blijft een interessant doelwit voor therapeutische interventie. De Molecules zoals Bß15-42 en FX06 hebben belofte getoond voor het beperken van schade in myocardiale IRI.

aangezien de mechanismen van de werving van leukocyten op het allograft in de loop van afstoting vergelijkbaar zijn met de werving van leukocyten tijdens ontsteking , toonden strategieën om adhesiemoleculen te blokkeren ook effecten op de overleving van allograft in verschillende settings. remming van LFA-1 verlengde transplantaatoverleving in muriene harttransplantatie . Verlengde overleving van allogene transplantaten werd bereikt in een islet transplantatiemodel bij niet-menselijke primaten . Het monoklonale antilichaam tegen LFA-1, efalizumab, heeft de werkzaamheid aangetoond in een klinisch Fase I/II-onderzoek naar niertransplantatie . Bij deze patiënten werd echter een verhoogde incidentie van posttransplant lymfoproliferatieve stoornis waargenomen . Een studie gepubliceerd door Langer et al. in 2004 toonde verlengde overleving van rat nier allografts gebruikend de Selectin inhibitor OJ-R9188. Dit effect was voornamelijk te wijten aan een vermindering van infiltrerende T-cellen en macrofagen en een verminderde intragraft expressie van cytokines en chemokines.

2.5. Adhesiemoleculen in Vascularized Composite Allotransplantation-Potential Targets for Therapy

we hebben onlangs een analyse gepubliceerd van meer dan 170 biopten genomen van vijf mensenhand en onderarm transplantaat ontvangers, waaruit de upregulatie van adhesiemoleculen tijdens huidafstoting blijkt . Immunohistochemical het bevlekken van huidsteekproeven heeft een sterke correlatie van LFA-1 (ook gevonden om in keratinocytes worden uitgedrukt), ICAM-1, en E-selectin met de strengheid van verwerping geopenbaard, terwijl geen van deze tellers om upregulated in nonrejecting huid werd gevonden. Kwantitatieve PCR-analyse toonde echter geen correlatie aan tussen de ernst van afstoting en de genexpressie van deze moleculen, wat erop kan wijzen dat deze adhesiemoleculen niet alleen op genniveau worden gereguleerd.

in een reeks experimentele studies waarbij gebruik werd gemaakt van een transplantatiemodel van de hinde-ledemaat van de rat, werden adhesiemolecuulblokkers subcutaan (SC) toegediend in het allogeen transplantaat na een kort verloop van systemische immunosuppressie (tacrolimus) om afstoting te voorkomen. Doelgericht gebruik van E – en P-selectines met behulp van de kleinmoleculeremmer Efomycine M resulteerde bij 5 van de 6 dieren in langetermijnoverleving van allogene transplantaten (150 dagen). Histologie op dag 150 toonde een mild lymfocytisch infiltraat in de dermis en slechts enkele vacuolized keratinocytes in de epidermis. Lokale intragraft toediening van anti-ICAM-1 en anti-LFA-1 verlengde significant de transplantaatoverleving in vergelijking met de controlegroep. Bij 3 van de 4 dieren werd een lange termijn transplantaatoverleving bereikt (papier in voorbereiding). In een andere poging om de lokale remming van adhesiemoleculen aan te pakken, liet het fibrinederivaat Bß15–42, dat VE-cadherin blokkeert, een statistisch significante verlenging zien van de overleving van allogene transplantaten in de hinde-ledemaat bij de rat in combinatie met subtherapeutische doses tacrolimus. Wanneer een lokale behandeling met Bß15–42 vervolgens werd gecombineerd met een inductie met IL-2 Fc en een korte kuur met ciclosporine A, werd langetermijn allograftoverleving met significante reductie van CD4+-en CD8+ T-cellen bereikt (papier in voorbereiding). Deze gegevens wijzen op het potentieel van leukocytenmigratie blokkers om huidafstoting in een rat VCA model te verhinderen.

3. Cytokinen en chemokinen als belangrijke mediatoren voor Celhandel

de aantrekkingskracht van mononucleaire cellen op ontstekingsplaatsen vereist niet alleen membraan-gebonden adhesiemoleculen, maar ook een nauw samenspel van het ontstekingssignaal dat wordt gepresenteerd door een verscheidenheid aan oplosbare of door membranen overgedragen chemoattractieve factoren. Het is bekend dat het specifieke uitdrukkingspatroon van chemokines en hun receptoren het type cel bepaalt dat tot het ontstoken weefsel wordt aangetrokken. Dit patroon van chemokines wordt geregeld door het lokale cytokine milieu. Bijvoorbeeld, induceert interferon-γ (IFN-γ) upregulation van chemokines, die vervolgens neutrofielen, monocyten en T helper-1 (Th1) cellen aantrekt. Verder wordt een T-helper-2 (Th2 -) gedomineerde cel rekrutering patroon veroorzaakt door chemokines upregulated bij blootstelling aan IL-4 en IL-13 .

chemokinen kunnen gekarakteriseerd worden als een familie van cytokinen met chemotactische activiteit voor leukocyten. Tot op de dag van vandaag zijn ongeveer 60 chemokine leden geïdentificeerd. Ze zijn verdeeld in C, CC, CXC, cx3c subfamilies op basis van de cysteine motieven in de buurt van het aminoterminal einde van de molecule . Verschillende studies benadrukken het belang van chemokines en hun receptoren in het allograft afstotingsproces en hun rol in leukocytenwerving, th1 en Th2 celdifferentiatie en DC beweging en rijping . Studies met humane nierbiopten hebben aangetoond dat de expressie van th1 chemokine receptoren (CCR5 en CXCR3) en hun liganden (CXCL10 (=IP10), CXCL9 (=Mig) en CCL5 (=RANTES) geassocieerd is met acute afstoting . Mig was verhoogd in een longtransplantatiemodel en de remming ervan verminderde de intragraftmigratie van mononucleaire cellen . Het belang van CCR5 werd aangetoond bij allografts van eilandjes, aangezien het richten op CCR5 resulteerde in een significante verlenging van deze transplantaten . Een verhoogde cxcr3-expressie werd aangetoond in een muizenhuid allograft model tijdens afstoting en peptide nucleïnezuur (PNA) cxcr3 antisense verlengde significant de overleving van de allograft door blokkade van cxcr3+ T-cel infiltratie in de allograft . Li et al. onderzocht het intragraft expressieprofiel van 11 chemokines uit alle vier de chemokine subfamilies in een muriene huidtransplantatiemodel en toonde aan dat CCL5/RANTES, CCL17/TARC en FKN werden uitgedrukt op gelijkwaardige niveaus in iso – en allografts. De expressie van acht chemokines was upregulated in allografts vergeleken met isografts ook in afhankelijkheid van postoperatieve dagen. De meest significant verhoogde chemokine was I-TAC (CXCL11), die piekte tijdens afstoting (postoperatieve dag 7), en wanneer geremd via intradermale injectie van anti-I-TAC monoklonaal antilichaam significant verlengde de overleving van de huidallograft. De meeste studies in transplantatie hebben zich op vrij weinig chemokines geconcentreerd. Om hun rollen op een betekenisvolle manier te analyseren, zijn nieuwe technieken met inbegrip van commercieel beschikbare analyses van de bescherming van multiprobe ribonuclease, antichemokine en antichemokine-receptor monoclonal antilichamen, en Gen-knockoutdieren nu beschikbaar . Ondanks deze vooruitzichten, is het belangrijk om te benadrukken dat veel gegevens van in vitro experimenten de aanwezigheid van meerdere liganden voor één chemokine receptor en vaak meerdere receptoren voor één chemokine hebben aangetoond. Dit kan helpen om te verklaren waarom allograftafstoting in geen van deze onderzoeken werd ingetrokken. Aldus kan een cocktail van reagentia die aan veelvoudige het werven chemokines worden gericht voor efficiënte remming van t-celinfiltratie in allograft worden vereist. In dit verband zijn wij van mening dat dit ook een toekomstbelovende strategie in VCA kan opleveren.

4. Mediatoren van inflammatoire huidziekten: parallellen met Huidafstoting

huidafstoting in VCA vertoont erythemateuze maculen die zich kunnen ontwikkelen als ze niet worden behandeld met schilferige violette lichenoïde papels die het volledige oppervlak van het transplantaat bedekken . Deze veranderingen zijn niet specifiek voor afstoting en kunnen inflammatoire dermatosen nabootsen. Kanitakis benadrukte de diagnostische uitdagingen in de vroege of milde huidafstoting; differentiatie van contactdermatitis, insectenbeten of dermatofyte infecties kan moeilijk zijn in deze stadia.

parallellen tussen acute huidafstoting en inflammatoire dermatosen (bijv. contactdermatitis, psoriasis en atopische dermatitis) bestaan ook op moleculair en cellulair niveau. De allergische contactdermatitis bijvoorbeeld is een T-cel-bemiddelde DTH reactie die op hapten stimulatie in gesensibiliseerde individuen voorkomt . Daarom kan de differentiatie door histologische en macroscopische criteria moeilijk zijn. Er is aangetoond dat T-cellen (CD4+ en CD8+ cellen) kritisch zijn en dat elementen van het aangeboren immuunsysteem (bijvoorbeeld natuurlijke killercellen) een belangrijke rol kunnen spelen . Epidermale Langerhanscellen als de meest bevoegde Apc ‘ s in de huid en keratinocyten regelen dit ontstekingsproces. Cytokines afgeleid van Langerhanscellen (bijv. IL-12) en T-cellen (IFN-γ, IL-4 en IL-10) spelen een centrale rol in de inductie en initiatie van deze huidziekte .

gezien de nauwe interactie van chemokinen in het ontstekingsproces en de immuunrespons, is het niet verwonderlijk dat een aantal dermatologische ziekten het resultaat zijn van chemokinedysregulatie . Sterke chemokine expressie bij allergische en inflammatoire huidziekten zoals psoriasis en contact overgevoeligheid (CHS) is gedocumenteerd . Specifiek zijn CXCL8/IL-8 en de gerelateerde CXCL2/Gro-β significant upregulated in psoriatische huidlaesies en dus verantwoordelijk voor de typische intra-epidermale aggregatie van neutrofielen. CCL2 / MCP – 1 en CCL5 zijn verantwoordelijk voor het aantrekken van voornamelijk monocyten en T-cel subsets, en cxcr3 liganden trekken Th1 cellen aan . De expressie van cytokines en chemokines tijdens de sensibilisatie en elicitatiefase van CHS is goed bestudeerd . Watanabe et al. heeft aangetoond dat TNF-α en IL-1β een belangrijke rol spelen in de sensibilisatiefase van CHS, terwijl de elicitatiefase voornamelijk wordt gekenmerkt door IFN-γ, IL-1, IL-4 en TNF-α expressie.

5. Tertiaire lymfoïde organen: spelen ze een centrale rol bij chronische afstoting van VCA ‘ s?

de rol van chronische afstoting bij VCA ‘ s is tot nu toe slecht begrepen. Aangezien reconstructieve transplantatie een relatief jong veld is, zijn de opvolgingsperioden van VCA-ontvangers momenteel beperkt tot 13 jaar. Allograft vasculopathie is het belangrijkste kenmerk in chronische afstoting van vaste orgaan allografts. Slechts een beperkt aantal meldingen van vasculaire veranderingen van transplantaatvaten in een VCA zijn op dit moment beschikbaar . Er wordt verondersteld dat meerdere (onbehandelde) acute afstotingsepisodes een toestand van chronische ontsteking imiteren, die myointimale proliferatie en occlusie van allograftschepen kan veroorzaken .

TLOs zijn lymfoïde-achtige structuren die kunnen worden gevonden in chronisch ontstoken weefsels . Zij zijn samengesteld uit b-en T-celaggregaten, gespecialiseerde populaties van DCs, goed-gedifferentieerde stromale cellen, en hoge endothelial venules (HEVs), maar zij zijn niet ingekapseld . Veel van de moleculaire signalen en gebeurtenissen die tot de ontwikkeling van secundaire lymfoïde organen leiden zijn getoond om eveneens betrokken te zijn bij de vorming van TLOs . Mesenchymale lymfoïde weefselorganisatoren drukken CXCL13, MAdCAM, ICAM en VCAM uit en rekruteren daarbij CD4+CD3− hematopoëtische lymfoïde weefselinductoren. De expressie van lymfotoxine op deze inductor cellen verder upreguleert chemoattractanten en adhesiemoleculen via een positieve feedback lus, resulterend in rekrutering van immuuncellen en vorming van HEVs.

5.1. TLOs bij chronische afstoting van allogene transplantaten

wordt aangenomen dat de vorming van ectopische lymfoïde structuren de efficiëntie van alloantigen presentatie en generatie van alloreactieve lymfocyten verhoogt en daarom de alloimmune respons kan versterken. Dit wordt gespeculeerd om een mechanisme in verscheidene chronische inflammatoire voorwaarden, zoals reumatoïde artritis, het syndroom van Sjögren, en Hashimoto ‘ s thyroiditis te zijn . Een retrospectieve analyse van 350 renale allografts onthulde de vorming van regionale inflammatoire infiltraten bestaande uit T en B lymfocyten, plasmocytoïde cellen, en DCs . De auteurs vonden een sterke correlatie tussen de vorming van TLOs en een verhoogde incidentie van chronische afstoting en transplantaatverlies. Baddoura et al. gemeld lymfoïde neogenese in muriene cardiale allografts in de loop van chronische afstoting. 78% van chronisch afgewezen allografts onthulde ofwel klassieke TLOs met georganiseerde T-en B-celzones en randknoop addressine+ (PNAd+) HEVs of PNAd+ HEVs zonder georganiseerde lymfoïde accumulaties. Interessant is dat de architectuur van TLOs gerelateerd is aan de immune activeringsstatus van de gastheer . In een poging om de rol en functie van TLOs tijdens afwijzing Nasr et al. gemeld dat TLOs effector en geheugen T cellen kunnen genereren. In een murientransplantatiemodel werden huidtransplantaten met volledige dikte die Tlos bevatten als gevolg van transgene expressie van lymfotoxine-a (RIP-LTa) getransplanteerd bij ontvangers zonder alle secundaire lymfoïde organen. Deze allografts werden afgewezen, terwijl wild-type allografts werden geaccepteerd. Toen RIP-LTa en wild-type allografts gelijktijdig werden getransplanteerd, werden beide afgewezen. Bovendien, Thaunat et al. aangetoond dat de productie van alloantibodies specifiek voor donor MHC klasse I moleculen in germinale centra van TLOs in een rat aorta interposition model, suggereren een lokale antilichaam-gemedieerde alloimmune respons. In een muismodel van autoantibody-gemedieerde cardiale allograft vasculopathie, elimineerde de toediening van een lymfotoxineblokker, LTR-IG fusieproteïne, de TLO-vorming van allograft en remde de effector humorale respons . Samen suggereren deze bevindingen dat Tlos in allografts niet alleen het resultaat zijn van de chronische inflammatoire stimulus, maar ook een plaats waar de alloimmune respons wordt uitgevoerd en versterkt.

dit contrasteert de bevindingen van Brown et al. , die melding maakte van de aanwezigheid van TLOs in een muizennier allograft model van tolerantie geassocieerd met superieure transplantaatfunctie en overleving. Samengevat blijft het op dit punt onduidelijk of TLO ‘ s geassocieerd zijn met een destructieve of gunstige respons bij orgaan-en weefseltransplantatie en of ze gericht of geïnduceerd moeten worden om de overleving van transplantaten op lange termijn te bevorderen.

6. Conclusie

een perivasculair infiltraat van voornamelijk CD3 + T-lymfocyten in de dermis markeert de komst van huidafstoting bij VCA . Het cellulaire infiltraat verspreidt zich dan verder in de dermis en epidermis die tot huid-epidermale scheiding en necrose leiden indien niet met succes behandeld. Aangezien een verscheidenheid van adhesiemoleculen evenals cytokines en chemokines verantwoordelijk zijn voor lymfocytenhandel naar de epidermis tijdens scherpe afwijzing, lijkt selectief het blokkeren van leukocytenwerving aan de plaats van ontsteking een veelbelovende benadering om huidafstoting in VCA te verhinderen en ook te behandelen. Bovendien kunnen nieuwe concepten gericht op intragraft lymfoïde neogenese en de vorming van TLOs worden overwogen in de behandeling van chronische allograft afstoting, terwijl het een raadselachtige eigenschap in VCA blijft. Gerichte therapie, geà nspireerd door de nieuwe behandelingen voor inflammatoire huidziekten, zou kunnen evolueren naar een veelbelovende behandelingsoptie voor VCA-patiënten, waardoor hun last van langdurige systemische immunosuppressie wordt verminderd.