Articles

Eltrombopag verbetert refractaire trombocytopenie bij een patiënt met systemische lupus Erythematosus

Abstract

een 42-jarige vrouw met systemische lupus erythematosus (SLE) werd in ons ziekenhuis opgenomen voor beoordeling van ernstige trombocytopenie. Ze werd behandeld met steroïden, intraveneuze cyclofosfamide, intraveneuze immunoglobuline en plasma-uitwisseling, maar haar trombocytopenie verbeterde niet. Nierbiopsie toonde klasse IV-S (C) + V lupus nefritis, volgens de classificatie van de International Society of Nefrology/Renal Pathology Society. De PA-IgG-en serumtrombopoietinespiegels (TPO) waren verhoogd. Haar trombocytopenie reageerde op off-label toediening van eltrombopag, die na 42 maanden werd gestaakt. 18 maanden na het stoppen met eltrombopag was het aantal bloedplaatjes 19,3 × 104/µL. Eltrombopag kan een therapeutische optie zijn voor SLE-patiënten met ernstige trombocytopenie die ongevoelig zijn voor conventionele therapie.

1. Trombocytopenie is een frequente hematologische manifestatie bij patiënten met systemische lupus erythematodes (SLE). Er zijn mechanismen gesuggereerd die trombocytopenie veroorzaken, zoals verhoogde afbraak van bloedplaatjes en verminderde productie van bloedplaatjes door megakaryocyten in het beenmerg gemedieerd door autoantilichamen in de perifere circulatie. SLE-geassocieerde trombocytopenie wordt gewoonlijk behandeld met glucocorticoïden, immunosuppressiva zoals azathioprine en cyclofosfamide, intraveneuze immunoglobuline (IVIG), of splenectomie. Als trombocytopenie een slechte respons vertoont op deze conventionele therapieën, zijn monoklonale antilichamen gericht op de trombopoietine (TPO) receptor onlangs een andere behandelingsoptie geworden . Eltrombopag is een TPO-receptoragonist die is goedgekeurd voor patiënten met chronische idiopathische (immuun) trombocytopenische purpura (ITP) die onvoldoende reageren op conventionele therapie . Het kan ook effectief zijn voor refractaire trombocytopenie bij patiënten met SLE, zoals blijkt uit het volgende casusrapport.

2. Case Report

een 42-jarige Japanse vrouw werd opgenomen in ons ziekenhuis voor evaluatie van ernstige trombocytopenie. Op 34-jarige leeftijd werd SLE gediagnosticeerd op basis van malaire uitslag, orale ulcera, artritis en positiviteit voor anti-double – stranded – (ds -) DNA-antilichaam. Prednisolon werd gestart met een dosis van 30 mg / dag, waarna tacrolimus werd toegevoegd met een dosis van 3 mg per dag. Haar SLE verbeterde en prednisolon werd verminderd tot 3 mg / dag. Een maand voor opname, proteïnurie verhoogd tot 2,34 g per dag. Serumalbumine was 2,0 g/dL (normaal: 3,9–5,2) en creatinine was 2,3 mg / dL (normaal: 0,46–0,78). Anti-ds-DNA antilichaam vertoonde een toename tot 90 IE/mL (normaal: <12). Het aantal bloedplaatjes daalde tot 4,4 × 104 / µL en CH50 was 5 E/mL (normaal: >30 E / mL) (Tabel 1). Bloedplaatjesaggregatieremmers of andere geneesmiddelen die een negatief effect kunnen hebben op het aantal bloedplaatjes werden niet gebruikt. Intraveneuze methylprednisolonpulstherapie (1000 mg/dag gedurende drie dagen) werd gestart, gevolgd door 48 mg/dag methylprednisolon. Ze ontving ook vijf maandelijkse cycli van intraveneuze cyclofosfamide (IVCY) pulstherapie (500 mg per cyclus). Hoewel haar nierfunctie, complementniveaus en de anti-ds-DNA antilichaamtiter allemaal verbeterden, werd trombocytopenie erger en werd de patiënt opgenomen in ons ziekenhuis (figuur 1).

Één maand vóór de toelating Over de toelating Vóór het begin van eltrombopag Vijf jaar na zijn toelating Normale bereik
Witte bloedcellen (/µL) 5,000 6,300 2,000 5,500 3,200–7,900
Rode bloedcellen (×106/µL) 9.2 8.7 8.2 11.0 11.3–15.0
Bloedplaatjes (c 104/cl) 4.4 0.8 1.0 21.6 15.5–35.0
Totaal eiwit (g/dL) 5.0 6.5 6.0 5.7 6.9–8.4
Albumine (g/dL) 2.0 3.1 3.2 3.7 3.9–5.2
Ureum (mg/dL) 48.5 33 28 22 8-21
Creatinine (mg/dL) 2.07 1.2 1.2 1.09 0.46–0.78
eGFR (mL/min/1.73 m2) 22.1 38.8 42.1 43.2
IgG (mg/dL) 1,206 1,603 1,010 574 870–1700
C3 (mg/dL) 23 43 58 78 86–160
C4 (mg/dL) 3.5 9 17 28 17–45
CH50 (U/mL) 5 21 27 43 30–50
Anti-ds-DNA antibody (IU/mL) 90.7 18 12 67.9 <10.0
Urinary RBC sediment (/HPF) 50–99 6–10 11–30 <1 <1
Urinary protein (g/gCr) 2.34 1.55 2.68 0.48
eGFR: estimated glomerular filtration rate; ds-DNA: double-stranded-DNA.
Table 1
Laboratory data.

Figure 1
Clinical course. 0 m = 1 month before admission. IVIG: intravenous immunoglobulin; PE: plasma exchange; DEX: dexamethasone; IVCY: intravenous cyclophosphamide; UP: urinary protein.

bij opname had ze diffuse purpura op de borst en ledematen. De longen waren schoon bij auscultatie. De lever en de milt waren niet voelbaar en er waren geen aanwijzingen voor artritis of pathologische bloedingen zoals epistaxis. Pitting oedeem van beide benen werd opgemerkt.De laboratoriumbevindingen waren als volgt (Tabel 1): het aantal witte bloedcellen was 6.300/µL (86,5% neutrofielen en 7,5% lymfocyten), hemoglobine was 8,7 g/dL, reticulocytentelling was 9,3 × 104/µL (3,5%) en het aantal bloedplaatjes was 0,8 × 104/µL (10,5% onvolgroeide bloedplaatjes). De directe Coombs test was negatief. Bloedarmoede secundair aan chronische ontsteking veroorzaakt door SLE werd overwogen. Daarnaast was serumalbumine 3,1 g/dL, ureumstikstof in het bloed 33 mg/dL (normaal: 8-21), creatinine 1,2 mg/dL en eGFR 38,8 ml/min / 1,73 m2. Het C-reactieve eiwit was 0,0 mg / dL. Antinucleair antilichaam (ANA) was positief op 1:40 met een gespikkeld patroon, terwijl anti-ds-DNA antilichaam was verhoogd tot 18 E/mL (normaal: <12). De Lupus anticoagulant assay was consistent negatief en er werden geen antistoffen tegen cardiolipine gedetecteerd gedurende het gehele klinische verloop. De adamts13-activiteit was 87% (normaal: >10%) en remmers werden niet gedetecteerd. De totale eiwitexcretie in de urine was 1,55 g / dag. Het urinesediment bevatte 6-10 erytrocyten per hoogvermogensveld (HPF). Beenmergonderzoek toonde een normocellulair beenmerg aan en het aantal megakaryocyten lag binnen het normale bereik met 12 (normaal bereik: 10 tot 50) Aantal/mm2. Er was geen hepatosplenomegalie op computertomografie van de buik.

3. Klinisch verloop

de bloedplaatjes-geassocieerde IgG (PA-IgG) spiegel van de patiënt was verhoogd tot 124,0 ng/107 cellen (normaal: <46). Hoewel intraveneuze immunoglobuline (IVIG) werd toegediend en plasma-uitwisseling (PEx) werd uitgevoerd, hield ernstige trombocytopenie aan. Zelfs nadat het aantal bloedplaatjes verhoogd tot 10,0 × 104 / µL na bloedplaatjestransfusie van 10 eenheden (200 mL) met inbegrip van meer dan 2,0 × 1011 aantallen, bloedbemonstering na 1 dag bleek dat het aantal bloedplaatjes gedaald tot 1,0 × 104/µL. Bloedplaatjestransfusie werd herhaald. Dit wees erop dat immuungemedieerde trombocytopenie zou kunnen bijdragen aan een mechanisme van de trombocytopenie van deze patiënt. Het TPO-gehalte in serum was 2,59 FmoL / mL (normaal: <1,0). Daarom werd off-label behandeling met eltrombopag gestart met een dosis van 12,5 mg oraal en verhoogd tot 50 mg per dag. Het aantal bloedplaatjes steeg tot 31,6 × 104 / µL en meer dan tweemaal de uitgangswaarde. De behandeling met Eltrombopag werd na 42 maanden stopgezet, maar het aantal bloedplaatjes was 18 maanden na de stopzetting 19,3 × 104/µL. Ze ontwikkelde lupus enteritis ongeveer drie jaar na de opname in het ziekenhuis, maar er was geen terugval van trombocytopenie (figuur 1). Ciclosporine A en mycofenolaatmofetil werden gebruikt voor inductie-en onderhoudstherapie van lupus nefritis.

4. Nierbiopsie bevindingen

licht microscopisch (LM) onderzoek van een nierbiopsie specimen onthulde global sclerose in 8 van de 41 glomeruli. Meer dan 50% van de glomeruli vertoonde segmentale laesies. Terwijl chronische inactieve laesies met littekenvorming prominent aanwezig waren, werd endocapillaire glomerulonefritis gedeeltelijk opgemerkt. Diffuse verdikking van glomerulaire haarvaten werd waargenomen (Figuur 2(a)). Immunofluorescentie (IF) was zwak positief voor granulaire afzettingen van IgG, IgM, C3 en C1q langs het glomerulaire keldermembraan(Figuur 2 (b)). Analyse van IgG-subklassen toonde aan dat IgG1 overwegend positief was. Op elektronenmicroscopie (EM) werden voornamelijk subepitheliale en intramembraneuze elektrondichte afzettingen (EDD) en elektronlucentafzettingen genoteerd, maar ook mesangiale en subendotheliale EDD werden gedeeltelijk gedetecteerd(Figuur 2 (c)). Klasse IV-S (C) + V lupus nefritis werd gediagnosticeerd volgens de classificatie van de International Society of Nefrology/Renal Pathology Society, waarbij de bovenstaande bevindingen representatief zijn voor de typische nierhistologie na immunosuppressieve therapie met steroïden.

(a)
(een)
(b)
b)
(c)
c)

(a)
(a)b)
b)c)
c)

Figuur 2
Microscopie van een nier-biopsie. (A) Er zijn voornamelijk chronische inactieve laesies met littekens, hoewel endocapillaire glomerulonefritis gedeeltelijk wordt opgemerkt (pijl). Diffuse verdikking van glomerulaire haarvaten wordt gezien. (b) De immunofluorescentie is zwak positief voor korrelige afzettingen van IgG, IgM, C3, en C1q langs GBM. Analyse van IgG subklassen onthulde depositie van IgG1. (C) elektronenmicroscopie toont subepitheliale en intramembraneuze elektron-dichte afzettingen (EDD; kleine pijl) en elektron-lucent afzettingen (grote pijl), samen met gedeeltelijke mesangiale en subendotheliale EDD.

5. Discussie

veel patiënten met ITP of secundaire ITP als gevolg van lymfoproliferatieve aandoeningen die reageren op eltrombopag zijn al gemeld, maar de werkzaamheid van dit geneesmiddel voor trombocytopenie geassocieerd met SLE blijft onduidelijk en er zijn slechts drie rapporten gepubliceerd . Maroun et al. 3 SLE-patiënten met trombocytopenie die refractair waren voor glucocorticoïden, bij wie een verhoging van het aantal bloedplaatjes werd bereikt door toediening van eltrombopag. Bij één patiënt bleef het aantal bloedplaatjes gedurende zes maanden na stopzetting van het geneesmiddel boven 350.000/mm3 . Scheinberg et al. gemeld een 30-jarige vrouw met SLE en ernstige trombocytopenie refractair voor conventionele therapie. De toediening van eltrombopag was aanvankelijk effectief, maar werd stopgezet. Na een week daalde het aantal bloedplaatjes tot 2000/µL, dus werd eltrombopag opnieuw gestart en steeg het aantal bloedplaatjes tot 150.000/µL . Magnano et al. een 69-jarige vrouw gemeld die SLE en ernstige trombocytopenie refractair had voor zowel IVIG als rituximab. De behandeling met eltrombopag (25 mg/dag) werd gestart en na 2 weken werd een complete respons (trombocytenaantal > 100.000/mm3) bereikt, die na 5 maanden aanhield . Bij deze patiënten werden geen bijwerkingen van eltrombopag gemeld.

Eltrombopag bindt zich aan het transmembraangedeelte van de TPO-receptor (C-MPL) en stimuleert de vroege tot late stadia van megakaryocytenrijping, wat resulteert in de productie van bloedplaatjes. Eltrombopag stimuleert ook trilineage proliferatie van hematopoëtische stamcellen, en het is gemeld effectief te zijn voor aplastische anemie ongevoelig voor immunosuppressie, het verbeteren van het hemoglobinegehalte en neutrofielentelling evenals het aantal bloedplaatjes .

Romiplostim is een andere trombopoietin receptoragonist die intraveneus wordt toegediend. IL-11 kan worden overwogen als de patiënt niet adequaat reageert op conventionele therapieën.

Hydroxychloroquine zou worden beschouwd als een standaard baseline immunosuppressivum in SLE, maar het was op dat moment niet toegestaan in Japan. De reden waarom tacrolimus werd toegevoegd is niet bekend omdat het in het andere ziekenhuis werd toegevoegd.

het grootste verschil tussen SLE en geïsoleerde ITP bij de behandeling zijn Therapeutische indicaties. Glucocorticoïdpulstherapie kan snel worden gestart ondanks het aantal bloedplaatjes in SLE-geassocieerde ITP, wat gepaard kan gaan met ernstige orgaanbetrokkenheid zoals neuropsychiatrisch syndroom of diffuse alveolaire bloeding. Milde trombocytopenie bij patiënten met geïsoleerde ITP vereist echter geen andere specifieke therapie dan regelmatige controle. Als we de orgaanbetrokkenheid van SLE correct beoordelen, kunnen patiënten minder nadelige effecten van corticosteroïden zoals infecties veroorzaken.Tot slot kwamen we een vrouwelijke SLE-patiënt tegen met trombocytopenie die refractair was voor conventionele therapie en een verhoging van de serum-TPO-spiegel. Off-label gebruik van eltrombopag was effectief voor het verhogen van haar bloedplaatjes telling, die was 19,3 × 104 / µL zelfs 18 maanden nadat deze drug werd gestaakt. Hoewel autoantilichaam-gemedieerde vernietiging van bloedplaatjes in de perifere circulatie wordt beschouwd als het belangrijkste mechanisme van SLE-gerelateerde trombocytopenie, kan een verstoorde trombocytenproductie door megakaryocyten in het beenmerg gemedieerd door autoantilichamen belangrijker zijn bij sommige patiënten. Conventionele behandelingen zijn effectief voor het eerste mechanisme, terwijl eltrombopag een nuttige optie kan zijn voor het laatste mechanisme.

Afkortingen

SLE: systemische lupus erythematosus
IVIG: Intravenous immunoglobulin
TPO: Thrombopoietin
IVCY: Intravenous cyclophosphamide
ANA: Antinuclear antibody
eGFR: Estimated glomerular filtration rate
HPF: High-power field
LM: Light microscopy
IF: Immunofluorescence
EM: Electron microscopy
ISN/RPS: International Society of Nefrology/Renal Pathology Society classification
ITP: idiopathische (immuun) trombocytopenische purpura
PAM: periodiek zuur-methenamine-zilver.

toestemming

het off-label gebruik van eltrombopag werd goedgekeurd door de Toranomon Hospital Institutional Review Board en de patiënt gaf schriftelijke geïnformeerde toestemming.

belangenconflicten

de auteurs verklaren dat zij geen belangenconflicten hebben.

erkenningen

deze studie werd gefinancierd door het Okinaka Memorial Institute for Medical Research.