悪性褐色細胞腫の死亡率を決定するものは何ですか？ –18年生存例の報告と文献のレビュー
ディスカッション
我々は、患者が無症候性であり、700mCiの131I-MIBGの累積用量で治療した後、良好な生活の質を参照し、177lutetium-octreotate療法に続いている18年のフォローアップを伴う悪性褐色細胞腫のまれな症例を報告している。 悪性褐色細胞腫の診断は1998年に疑われたが、侵襲的な14。8cm副腎腫瘍を切除し、悪性腫瘍の確認は、複数の傍大動脈リンパ節metastasisに続いて局所領域再発の早期術後の証拠となりました。 比較的安定した転移性疾患の解剖学的証拠にもかかわらず、カテコールアミン過剰分泌の証拠は約10年間認められなかった。 さらに、尿のノルメタネフリンのレベルが最後の7年にわたってゆっくり増加したのに、患者は臨床的に制御されて残ります。
最近のガイドラインによると、褐色細胞腫の初期診断は、血漿サンプルまたは24時間尿収集中のカテコールアミンまたは代謝産物（メタネフリン）の増加を評価し、CT、T2重み付けMRI、I-MIBGシンチグラフィー（3）などのイメージング技術を用いて腫瘍の局在を評価することに基づいている。 本症例では、以前に報告されたように、MRIおよびI-MIBGシンチグラフィーは、疾患再発の臨床フォローアップおよび同定において相補的な有用性を示している（25）。
遺伝子検査は、遺伝カウンセリングを導き、患者管理への個別化されたアプローチを確実にする可能性があるため、すべてのPCC患者に推奨されています。 約14の確認された遺伝子は褐色細胞腫および傍神経節腫感受性に関連しているが、本症例で調査された遺伝子–SDHB、SDHC、SDHD、VHLおよびMAX–は、内分泌学会臨床診療ガイドライン（1）によれば、これまでに報告された悪性PCCに関連する主な報告遺伝子である。 転移性疾患は遺伝的原因の可能性を示す特徴の一つであり、悪性PCC患者はSDHB、SDHC、SDHD、VHLおよびMAX（1,26）の遺伝子検査を受けるべきであることが推奨される。 本症例では，これらの主要な悪性素因遺伝子の遺伝子スクリーニングを行ったが，生殖系列変異やコピー数の変異は同定されなかった。 したがって、患者のわずか40％が感受性遺伝子に生殖系列変異を有し、残りの散発性Pccの最大3分の2が体細胞変異を有することが示されている（26）。
PCCおよび傍神経節腫患者におけるSDHB、SDHC、SDHD、VHLおよびMAXにおける生殖系列変異の有病率は、それぞれである, 10%, 1%, 9%, 7%, そして1％。 SDHxの突然変異はangiogenesis、新陳代謝の変化およびtumorigenesisをもたらす低酸素のシグナル伝達の不適当な活発化と関連付けられます。 SDHB変異は、特に予後不良の散発性悪性PCCに関連しており、転移性疾患を有する患者の40％までがこの遺伝子に変異を有する。 低酸素シグナル伝達はまた、vhlの機能喪失変異によって破壊され、von Hippel-Lindau病、腎臓、中枢神経系、膵臓および副腎を含むいくつかの臓器に腫瘍を特徴とするシ MAX変異は、家族性褐色細胞腫（1,26）につながる、MYCシグナル伝達、キー発癌経路のアップレギュレーションを促進します。
主な素因遺伝子に生殖系列変異がないことは、他のメカニズムが悪性腫瘍の発症に関連していることを示唆しており、特に生物学的マーカーや定義された病態生理学的根拠がまだない怠惰な症例では特に関連している。 報告された症例、特にSDHBの変異がないことは、SDHB変異が悪性褐色細胞腫患者のより短い生存に独立して関連しているため、長期生存に関連している可能性がある（26）。 興味深いことに、長期生存（とSDHB変異を保有する悪性褐色細胞腫患者のいくつかの報告があります17,22）。 以前に悪性行動に関連する遺伝子に生殖系列変異がないことが、攻撃的な疾患に対する防御因子を表すかどうかは、さらに調査されなければならな
悪性PCCに対する治癒的治療はまだ利用できず、手術はホルモン活性を低下させ、局所合併症を緩和することに焦点を当てている。 MIBG-放射線療法、放射性標識ソマトスタチン類似体（例えば オクトレオチド）、および化学療法は、他の利用可能な治療選択肢である。 従来の化学療法レジメン（例えば、シクロホスファミド、ビンクリスチン、およびダカルバジン）は、限られた有効性を提供する（27）。
いくつかの研究で、悪性PCCの治療に放射性標識MIBGを使用することが検討されています。 確立された合意されたプロトコールがないので、用量レジメンおよび腫瘍応答は可変である。 高用量の131I-MIBGで治療された悪性褐色細胞腫または傍神経節腫を有する50人の患者を含む第II相試験では、全体的な5年生存率が64％であり、8％の患者（28）で安定した疾患を持続させた。 別の研究では、高用量の131I-MIBGによる治療後の悪性PCC患者の生存期間の中央値は4.7年であることが報告されています（29）。
本症例では、患者は131I-MIBGによる12年間の治療に反応し、最近では177lutetium-octreotate療法に反応した。 現在、患者は、肺、傍大動脈リンパ節およびより最近では大腿metastasisにおける転移の存在にもかかわらず、持続的な安定した疾患を提示する。 131I-MIBGの反復中間投与量は、悪性PCC患者における効率的かつ忍容性の高い治療と考えられているが、長寿における131I-MIBGの役割は、長期生存（19）を有する患者において解明されることが残っている。
悪性褐色細胞腫における最も頻繁な死因は腫瘍の進行であり、疾患管理における腫瘍増殖を制御することの重要性を強調している。 カテコールアミン過剰分泌に関連する心血管症状は、死亡率の30％を占める（4）。 死亡に関連する主な心血管イベントは、心筋梗塞、心不全、脳血管合併症、および無関係な条件（7）のための操作に関連する高血圧または低血圧の危機で
他の癌もPCCの死亡率と関連している。 これらの追加の新生物は、von Hippel-Lindau症候群および神経線維腫症1型などの遺伝的症候群の文脈で発生する可能性がある。 褐色細胞腫の存在は、他の悪性腫瘍（黒色腫、子宮頸部癌、肝臓/胆道および中枢神経系腫瘍）を発症するリスクの増加と関連していることを考慮すると、散発的である可能性がある（30）。 これまでのところ、我々の症例では追加または二次新生物は同定されていない。 腫瘍進行の制御、ならびに有意な心血管イベントおよび他の癌の不在は、報告された症例における長期生存に寄与している可能性がある。
1970年から2016年までの広範な文献検索では、悪性褐色細胞腫および傍神経節腫の42例が15年以上生存していることが明らかになった（表1）。 イメージングおよび放射性核種ベースの治療法が臨床現場で広く利用されていなかったときに、長期生存（11の42;26％）を有する悪性症例のかなりの数が25年以上前に記載されていたことは注目に値する。 全体的に、原発腫瘍の局在が提供された長期生存を有する悪性PCCsの31例のうち、大部分は片側副腎腫瘍（62.5%; n=20）、副腎外腫瘍（35.5％、n=11）、両側腫瘍（3.2％、n=1）が続いた。 唯一の二つの研究（17,22）は、遺伝子解析を行い、遺伝子スクリーニングが明らかに散発的な悪性PCCで行われた四つのケースのうち、三つはSDHB変異を提示し、一人の患者はSDHB、SDHD、RETおよびVHL変異に対して陰性であった。 長期生存を有する症例の臨床提示および希少性の変動は、悪性PCCにおけるより良い転帰および長期生存に関連する決定的な要因の確立を損なう。
表1生存期間が15年以上の悪性褐色細胞腫および傍神経節腫の報告
| いや | 診断時年齢（年） | 原発腫瘍の位置 | 腫瘍サイズ（cm） | 転移部位 | 遺伝子検査 | 生存時間（年） | 参考 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 43 | 副腎ウニ | NA | 胸膜 | NA | 20 | トラウブとローゼンフェルド(1970) (9) | ||||
| 2 | NA | NA | NA | NA | NA | NA | NA | NA | 17 | ||
| 3 | NA | NA | NA | NA | NA | 20 | レミネとコルス (1975) (10) | ||||
| 4 | NA | NA | NA | NA | NA | NA | NA | NA | 20 | ||
| 5 | NA | NA | NA | NA | NA | NA | NA | NA | 21 | ||
| 6 | NA | NA | Na | Na | Na | Na | Na | NA | 25 | ファン-デン-ブロークとデ-グラーフ(1978) (11) | |
| 7 | 7 | 副腎ユニ | NA | 左腎門脈 | NA | 21 | アベマヨールと コルス (1980) (12) | ||||
| 8 | NA | NA | NA | NA | NA | NA | NA | NA | >20 | ブレナンとカイザー(1982) (13) | |
| 9 | NA | NA | NA | NA | NA | NA | NA | NA | 23 | ||
| 10 | NA | NA | Na | Na | 肝臓 | NA | 17 | 岡田とコルス (1990) (14) | |||
| 11 | NA | NA | NA | NA | NA | NA | NA | NA | 22 | モーネックス・アンド・コルス (1992) (15) | |
| 12 | 44 | 副腎ユニ | NA | 腰椎および腸骨 | NA | 26 | 吉田とコルス。 (2001) (16) | ||||
| 13 | 32 | 副腎外 | NA | 肝臓および大静脈 | SDHB | 30 | ヤングとcols。 (2002) (17) | ||||
| 14 | NA | Na | Na | 骨 | NA | 30 | アリアス・マルティネスとコルス (2003) (24) | ||||
| 15 | 19 | 副腎Bi | NA | 肝臓 | NA | 29 | モーズとコル… (2003) (18) | ||||
| 16 | 43 | 副腎ウニ | 9 | 肝臓および後腹膜 | NA | 16 | ラムとコルス (2005) (19) | ||||
| 17 | 18 | 副腎外 | NA | NA | NA | 21 | |||||
| 18 | 30 | 副腎 | NA | NA | NA | NA | 34 | ||||
| 19 | 17 | 副腎外 | NA | 地域 | NA | 25 | |||||
| 20 | 25 | 副腎 | NA | 肝臓 | NA | 17 | |||||
| 21 | 39 | 副腎 | NA | 肝臓 | NA | 17 | |||||
| 22 | 42 | 副腎ユニ | NA | 地域 | NA | 18 | シッソンとコルス (2006) (20) | ||||
| 23 | 23 | 副腎 | NA | 肝臓 | NA | 36 | |||||
| 24 | 10 | 副腎外 | NA | NA | NA | 32 | |||||
| 25 | 36 | 副腎 | NA | NA | NA | NA | 17 | ||||
| 26 | 69 | 副腎外 | NA | 肝臓 | NA | 16 | |||||
| 27 | 15 | 副腎ユニ | NA | 骨 | NA | 45 | |||||
| 28 | 51 | 副腎ユニ | 11x12x11 | 肺および骨 | NA | 20 | 黄とコルス。 (2007) (6) | ||||
| 29 | 34 | 副腎ウニ | 22 | NA | NA | 18 | Szalatとcols。 (2011) (21) | ||||
| 30 | 49 | 副腎ユニ | NA | 肺 | NA | 19 | |||||
| 31 | 47 | 副腎ウニ | 3.2 | 腎臓および後腹膜 | NA | 18 | チェとコルス (2015) (8) | ||||
| 32 | 26 | 副腎 | NA | NA | NA | NA | 18 | ||||
| 33 | 14 | 副腎 | NA | 肝臓、肺、十二指腸、骨 | NA | 25 | |||||
| 34 | 47 | 副腎外 | NA | NA | NA | 17 | |||||
| 35 | 50 | 副腎外 | NA | NA | NA | 25 | |||||
| 36 | 15 | 副腎外 | NA | NA | NA | 21 | |||||
| 37 | 26 | NA | NA | NA | 31 | ラザフォードとコルス (2015) (22) | |||||
| 38 | 56 | Adrenal Uni | NA | NA | SDHB | 16 | |||||
| 39 | 13 | Extra-adrenal | NA | NA | SDHB | 25 | |||||
| 40 | 31 | Adrenal Uni | NA | NA | Negative | 18 | |||||
| 41 | 32 | Extra-adrenal | NA | NA | NA | 26 | |||||
| 42 | 53 | 副腎外 | NA | 前頭蓋窩および頸部リンパ節 | NA | 22 | ベルギオイアとコルス。 (2016) (23) |
Uni:一方的;Bi:二国間;NA:利用できない。
この症例報告と文献レビューは、悪性褐色細胞腫のイメージングと生化学的評価による定期的な臨床モニタリングが、腫瘍の行動に対処し、合併症や腫瘍再発が発生したときに迅速な介入を確実にするために不可欠であることを慎重に示している。 さらに、早期診断と生涯のフォローアップは、生存を改善するために重要です。 腫よう進行の制御による治療に対する適切な応答、有意な心血管イベントおよび他の新生物の欠如、およびこれまでに報告された主な素因遺伝子の変異の欠如は、提示された症例の長期生存と関連している可能性がある。 より多くの症例を含むさらなる研究は、悪性褐色細胞腫の臨床的、生化学的および分子的シグネチャを、怠惰な対積極的な行動および治療応答と比較
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