Articles

Mexiletine

Mexiletine orale

Mexiletine è un analogo biodisponibile orale di lidocaina e un agente antiarrythmic della classe IB. È stato utilizzato nelle sindromi da dolore neuropatico secondarie al cancro, al diabete e ad altre cause. In modelli animali di dolore neuropatico, la mexiletina ha dimostrato di avere un significativo effetto antinocicettivo rispetto al trattamento di controllo (ad esempio, soluzione salina, iniezione del veicolo o nessun trattamento.156-158 Mexiletina blocca la trasmissione degli impulsi nervosi bloccando i canali del sodio voltaggio-dipendenti (preferenzialmente i canali aperti e inattivati) e impedisce la generazione di impulsi o la trasmissione in fibre nervose danneggiate nel sistema nervoso periferico.137 Nei topi diabetici, la mexiletina ha dimostrato di ridurre il rilascio mediato dal potassio della sostanza P dal midollo spinale.159

L’efficacia della mexiletina nelle sindromi da dolore neuropatico è stata valutata in diversi studi. Analogamente agli studi sulle infusioni di anestetico locale per via endovenosa, la maggior parte di questi ha arruolato pochi pazienti, ha utilizzato regimi di dose variati, ha avuto diversi disegni sperimentali e ha valutato diversi punti finali in diversi periodi di tempo.149.160 Oltre a rivedere i dati clinici disponibili sugli anestetici locali per via endovenosa, lo studio di meta-analisi di Tremont-Lukats e coworkers149 ha anche esaminato i dati sulla mexiletina. Degli studi clinici recuperati su mexiletina, 9 su 41 erano adatti per la meta-analisi. Il dosaggio mediano utilizzato negli studi era di 600 mg di mexiletina al giorno. Simile alla lidocaina endovenosa, la mexiletina è stata notata per essere ugualmente efficace come morfina, gabapentin e amitriptilina e più efficace del placebo.149

Simile alla lidocaina endovenosa, la mexiletina sembra essere più efficace nei pazienti con dolore neuropatico secondario al diabete, al trauma e alle cause centrali. Sebbene Tremont-Lukats e colleghi149 abbiano svolto un eccellente lavoro di analisi e interpretazione dei dati disponibili per quanto riguarda l’efficacia analgesica degli anestetici locali sistemici, sono stati meno utili nel confrontare gli effetti collaterali.Gli effetti collaterali della mexiletina sono generalmente simili a quelli delle infusioni di lidocaina per via endovenosa. Rispetto alla lidocaina endovenosa, la mexiletina provoca più nausea e vomito e meno sintomi del SNC, come vertigini e tremori. Una reazione fastidiosa ma rara alla mexiletina è una grave reazione cutanea che consiste in reazione cutanea generalizzata, febbre, eosinofilia, linfocitosi e disfunzione epatica.161

La biodisponibilità orale di mexiletina è di circa il 90% e il tempo per raggiungere il picco di concentrazione sierica è di 1,5-4 ore.162.163 Il suo volume di distribuzione è grande e variabile. A pH fisiologico, circa il 40% della mexiletina è legato alle proteine plasmatiche, principalmente albumina e AAG. Viene eliminato principalmente dal metabolismo epatico; circa il 5% della dose viene recuperata immodificata nelle urine. L’eliminazione di mexiletina è quindi compromessa nei pazienti con disfunzione epatica ma, nei pazienti con problemi renali, è solo leggermente influenzata e raramente richiede aggiustamenti del dosaggio. L’enzima principalmente responsabile dell’idrossilazione della mexiletina, il citocromo P-450 2D6 (CYP2D6), è assente in alcune persone. Coloro che mancano di questo enzima sono chiamati metabolizzatori poveri e la loro clearance dei metaboliti idrossilati è significativamente inferiore.L ‘ emivita di eliminazione terminale varia da 6,7 a 17,2 ore.165

La relazione concentrazione–effetto plasmatico della mexiletina nelle aritmie ventricolari è ben stabilita, con un intervallo terapeutico da 0,5 a 2 mg/ml.Questa relazione dose-risposta non è osservata nei pazienti con dolore neuropatico. Nishiyama e Sakuta166 hanno notato che la concentrazione plasmatica minima efficace di mexiletina nei pazienti con neuropatia alcolica è 0,66 µg/mL. Wallace e associates167 hanno usato dosaggi superiori a quelli usati da Nishiyama e Sakuta, 900 contro 300 mg / die, ma hanno notato concentrazioni di picco di 0,54 µg / mL. Galer e coworkers155 hanno notato che la dose media più alta tollerata è di 878 mg (intervallo da 400 a 1200 mg), con un livello sierico medio di 0,76 m/mL. Questi studi155, 166, 167 mostrano la mancanza di correlazione tra la dose di mexiletina, il livello sierico e i punteggi di sollievo dal dolore. In uno studio su volontari, 168 è stato osservato che la dose media massima giornaliera tollerata è di 859 mg (intervallo da 300 a 1350 mg), gli effetti collaterali si verificano a una dose media giornaliera di 993 mg (intervallo da 600 a 1350 mg) e i livelli plasmatici di picco di 0,36 ± 0,21 µg / mL sono raggiunti al giorno 10. La mancanza di un rapporto dose-risposta prevedibile per mexiletina rende ragionevole iniziare a bassi dosaggi e titolarla lentamente, per un periodo di giorni o settimane, fino a quando non si ottiene sollievo dal dolore o gli effetti avversi sono fastidiosi.162,169

Un’altra applicazione clinica di mexiletina è per la gestione del dolore perioperatorio. La mexiletina perioperatoria, 600 mg somministrata la sera prima dell’intervento chirurgico per il cancro al seno e per 10 giorni dopo l’intervento, ha dimostrato di ridurre i requisiti analgesici del 50% dai giorni postoperatori 2 a 10.170 Questo effetto è stato simile a gabapentin, 1200 mg/die, somministrato negli stessi periodi di tempo della mexiletina. Entrambi i farmaci hanno ridotto il dolore a riposo e in movimento nel giorno postoperatorio 3. Gabapentin, ma non mexiletine, ha anche ridotto il dolore durante il movimento dai giorni postoperatori da 2 a 5. Nessuno dei due farmaci, tuttavia, ha diminuito l’incidenza o la gravità del dolore a 3 mesi dopo l’intervento chirurgico.