riportiamo un raro caso di feocromocitoma maligno con 18 anni di follow-up, durante il quale il paziente è asintomatico e di cui ha una buona qualità di vita dopo il trattamento con una dose cumulativa di 700 mCi di 131I-MIBG, seguita da 177Lutetium-octreotate terapia. Mentre la diagnosi di un feocromocitoma maligno è stata sospettata nel 1998 quando un invasivo 14.8-cm tumore surrenale è stato resecato, la conferma di malignità è venuto con evidenza postoperatoria precoce di recidiva locoregionale seguita da molteplici linfonodi para-aortici metastasi. Nonostante l’evidenza anatomica di malattia metastatica relativamente stabile, non è stata osservata alcuna prova di ipersecrezione di catecolamina per circa 10 anni. Inoltre, anche se i livelli di normetanefrina urinaria sono aumentati lentamente negli ultimi 7 anni, il paziente rimane clinicamente controllato.

Secondo recenti linee guida, la diagnosi iniziale di feocromocitoma si basa sulla valutazione di un aumento delle catecolamine o dei metaboliti (metanefrine) in un campione di plasma o in una raccolta di urina 24h, seguita dalla localizzazione del tumore utilizzando tecniche di imaging, come TC, RM ponderata T2 e scintigrafia I-MIBG (3). Nel caso in esame, la risonanza magnetica e la scintigrafia I-MIBG hanno dimostrato un’utilità complementare nel follow-up clinico e nell’identificazione delle recidive della malattia, come riportato in precedenza (25).

Il test genetico è raccomandato in tutti i pazienti con PCC, poiché può guidare la consulenza genetica e garantire un approccio personalizzato alla gestione del paziente. Sebbene circa 14 geni confermati siano associati a feocromocitoma e suscettibilità al paraganglioma, i geni studiati nel presente caso – SDHB, SDHC, SDHD, VHL e MAX – sono stati i principali geni segnalati associati a PCC maligno riportati finora, secondo la Endocrine Society Clinical Practice Guideline (1). La malattia metastatica è una delle caratteristiche che indica la probabilità di una causa ereditaria e si raccomanda che i pazienti con PCC maligno debbano sottoporsi a test genetici per SDHB, SDHC, SDHD, VHL e MAX (1,26). Nel caso presentato, abbiamo eseguito lo screening genetico di quei principali geni predisponenti la malignità, ma non sono state identificate mutazioni germinali o variazioni del numero di copie. Di conseguenza, è stato dimostrato che solo il 40% dei pazienti porta mutazioni germinali nei geni di suscettibilità e fino a due terzi dei restanti PCC sporadici presentano mutazioni somatiche (26).

La prevalenza di mutazioni germinali nei pazienti con SDHB, SDHC, SDHD, VHL e MAX nei pazienti con PCC e paraganglioma è, rispettivamente, 10%, 1%, 9%, 7%, e l ‘ 1%. Le mutazioni di SDHx sono associate con l’attivazione inappropriata della segnalazione ipossica che piombo all’angiogenesi, alle alterazioni metaboliche e alla tumorigenesi. Le mutazioni di SDHB sono riferite particolarmente al PCC maligno sporadico con la prognosi difficile e fino a 40% dei pazienti con la malattia metastatica portano le mutazioni in questo gene. La segnalazione ipossica è anche interrotta da mutazioni di perdita di funzione in VHL, che causano la malattia di von Hippel-Lindau, una sindrome caratterizzata da tumori in diversi organi, tra cui reni, sistema nervoso centrale, pancreas e ghiandola surrenale. Le mutazioni di MAX promuovono l’upregulation della segnalazione di MYC, una via oncogenica chiave, piombo ai feocromocitomi familiari (1,26).

L’assenza di mutazioni germinali nei principali geni predisponenti suggerisce che altri meccanismi sono legati allo sviluppo della malignità, in particolare nei casi indolenti, che non ha ancora marcatori biologici o basi fisiopatologiche definite. L’assenza di mutazioni nel caso riportato, in particolare SDHB, può anche essere correlata alla sopravvivenza a lungo termine, poiché le mutazioni SDHB sono indipendentemente correlate alla sopravvivenza più breve nei pazienti con feocromocitoma maligno (26). Curiosamente, ci sono poche segnalazioni di pazienti con feocromocitoma maligno che ospitano mutazioni SDHB con sopravvivenza prolungata (17,22). Se l’assenza di mutazioni germinali nei geni precedentemente associati a un comportamento maligno rappresenta un fattore protettivo contro la malattia aggressiva deve essere ulteriormente studiato.

Il trattamento curativo per PCC maligno non è ancora disponibile e la chirurgia è focalizzata sulla riduzione dell’attività ormonale e sulla palliatura delle complicanze locali. MIBG-radioterapia, analoghi della somatostatina radiomarcati (ad es. octreotide) e chemioterapia sono altre opzioni terapeutiche disponibili. I regimi chemioterapici convenzionali (ad esempio ciclofosfamide, vincristina e dacarbazina) forniscono un’efficacia limitata (27).

Diversi studi hanno studiato l’uso del MIBG radiomarcato per il trattamento della PCC maligna. Il regime di dose e la risposta tumorale sono variabili, in quanto non esiste un protocollo concordato stabilito. Uno studio di fase II su 50 pazienti con feocromocitoma maligno o paraganglioma trattati con 131I-MIBG ad alte dosi ha mostrato un tasso di sopravvivenza globale a 5 anni del 64% e una malattia stabile sostenuta nell ‘ 8% dei pazienti (28). Un altro studio ha riportato una sopravvivenza mediana di 4,7 anni per i pazienti con PCC maligno dopo trattamento con alte dosi di 131I-MIBG (29).

Nel caso in esame, il paziente ha risposto al trattamento con 131I-MIBG per 12 anni e, più recentemente, alla terapia con 177lutezio-octreotato. Attualmente, il paziente presenta una malattia stabile sostenuta, nonostante la presenza di metastasi nel polmone, linfonodi para-aortici e, più recentemente, metastasi femorali. Il dosaggio intermedio ripetuto di 131I-MIBG è considerato un trattamento efficiente e ben tollerato nei pazienti con PCC maligno, ma il ruolo di 131I-MIBG nella longevità rimane da chiarire nei pazienti con sopravvivenza a lungo termine (19).

La causa più frequente di morte nel feocromocitoma maligno è la progressione del tumore, evidenziando l’importanza di controllare la crescita del tumore nella gestione della malattia. Le manifestazioni cardiovascolari legate all’ipersecrezione di catecolamina rappresentano il 30% della mortalità (4). I principali eventi cardiovascolari associati alla mortalità sono infarto miocardico, insufficienza cardiaca, complicanze cerebrovascolari e crisi ipertensive o ipotensive associate a operazioni per condizioni non correlate (7).

Altri tumori sono anche associati alla mortalità nella PCC. Queste neoplasie aggiuntive possono verificarsi nel contesto di sindromi genetiche, come la sindrome di von Hippel-Lindau e la neurofibromatosi di tipo 1. Possono anche essere sporadici, considerando che la presenza di feocromocitoma è associata ad un aumentato rischio di sviluppare altre neoplasie maligne (melanoma, carcinoma della cervice uterina, fegato/vie biliari e tumori del sistema nervoso centrale) (30). Finora, nessuna neoplasia aggiuntiva o secondaria è stata identificata nel nostro caso. Il controllo della progressione tumorale, così come l’assenza di eventi cardiovascolari significativi e altri tumori possono aver contribuito alla sopravvivenza prolungata nel caso riportato.

Un’ampia ricerca in letteratura dal 1970 al 2016 ha rivelato 42 casi di feocromocitomi maligni e paragangliomi con più di 15 anni di sopravvivenza (Tabella 1). È interessante notare che un numero significativo di casi maligni con sopravvivenza prolungata (11 su 42; 26%) sono stati descritti più di 25 anni fa, quando l’imaging e le terapie a base di radionuclidi non erano ampiamente disponibili nella pratica clinica. Nel complesso, tra i 31 casi di PCCS maligni con sopravvivenza prolungata in cui è stata fornita la localizzazione del tumore primario, la maggior parte erano tumori surrenali unilaterali (62,5%; n = 20), seguito da extra-surrenale (35,5%; n = 11) e tumori bilaterali (3,2%; n = 1). Solo due studi (17,22) hanno eseguito analisi genetiche e su quattro casi in cui è stato eseguito lo screening genetico in PCC maligno apparentemente sporadico, tre hanno presentato mutazioni SDHB e un paziente è risultato negativo per mutazioni SDHB, SDHD, RET e VHL. La variabilità nella presentazione clinica e la rarità dei casi con sopravvivenza prolungata compromettono la definizione di fattori definitivi associati a migliori risultati e sopravvivenza a lungo termine nella PCC maligna.

Questa relazione sul caso e la revisione della letteratura illustrano attentamente che il monitoraggio clinico regolare con imaging e valutazione biochimica dei feocromocitomi maligni è essenziale per affrontare il comportamento del tumore e per garantire un intervento tempestivo in caso di complicanze o recidiva del tumore. Inoltre, la diagnosi precoce e il follow-up per tutta la vita sono fondamentali per migliorare la sopravvivenza. Una risposta adeguata al trattamento con controllo della progressione tumorale, assenza di eventi cardiovascolari significativi e altre neoplasie e mancanza di mutazioni nei principali geni predisponenti riportati finora potrebbero essere associati alla sopravvivenza prolungata nel caso presentato. Ulteriori studi che coinvolgono un maggior numero di casi sono necessari per confrontare le firme cliniche, biochimiche e molecolari di feocromocitomi maligni con indolente contro comportamento aggressivo e risposta al trattamento.