Articles

Mi határozza meg a malignus pheochromocytoma mortalitását? – Jelentés egy tizennyolc éves túléléssel járó esetről és az irodalom áttekintése

megbeszélés

rosszindulatú pheochromocytoma ritka esetéről számolunk be 18 éves követéssel, amelynek során a beteg tünetmentes volt, és jó életminőségre utalt a kezelés után kumulatív dózis 700 mCi 131I-MIBG, majd 177lutetium-oktreotát terápia. Míg a rosszindulatú feochromocytoma diagnózisát 1998-ban gyanították, amikor egy invazív 14.A 8 cm-es mellékvese daganatot reszektálták, a malignitás megerősítése a lokoregionális kiújulás korai posztoperatív bizonyítékával járt, amelyet több para-aorta nyirokcsomó metasztázis követett. A viszonylag stabil metasztatikus betegség anatómiai bizonyítékai ellenére a katekolamin hiperszekréciójának bizonyítékát körülbelül 10 évig nem figyelték meg. Sőt, annak ellenére, hogy a vizelet normetanefrin szintje lassan emelkedett az elmúlt 7 évben, a beteg klinikailag kontrollált marad.

a legújabb irányelvek szerint a pheochromocytoma kezdeti diagnózisa a megnövekedett katekolaminok vagy metabolitok (metanephrinek) értékelésén alapul plazmamintában vagy 24 órás vizeletgyűjtésben, amelyet a tumor lokalizálása követ képalkotó technikák, például CT, T2-súlyozott MRI és I-MIBG szcintigráfia alkalmazásával (3). Ebben az esetben az MRI és az I-MIBG szcintigráfia kiegészítő hasznosságot mutatott a betegség kiújulásának klinikai nyomon követésében és azonosításában, amint arról korábban beszámoltunk (25).

minden PCC-ben szenvedő betegnél javasolt a genetikai vizsgálat, mivel ez irányíthatja a genetikai tanácsadást és biztosíthatja a betegkezelés személyre szabott megközelítését. Bár körülbelül 14 megerősített gén kapcsolódik a pheochromocytomához és a paraganglioma érzékenységhez, a jelen esetben vizsgált gének – SDHB, SDHC, SDHD, VHL és MAX – voltak a rosszindulatú PCC-vel kapcsolatos fő jelentett gének, az Endokrin Társaság klinikai gyakorlati iránymutatása szerint (1). A metasztatikus betegség az egyik olyan jellemző, amely jelzi az örökletes ok valószínűségét, és ajánlott, hogy a rosszindulatú PCC-ben szenvedő betegek genetikai vizsgálatot végezzenek SDHB, SDHC, SDHD, VHL és MAX (1,26). A bemutatott esetben elvégeztük a fő rosszindulatú daganatot hajlamosító gének genetikai szűrését, de csíravonal-mutációkat vagy másolatszám-variációkat nem azonosítottunk. Ennek megfelelően kimutatták, hogy a betegek mindössze 40% – ánál vannak csíravonal-mutációk az érzékenységi génekben, a fennmaradó szórványos PCC-k legfeljebb kétharmadában vannak szomatikus mutációk (26).

a csíravonal mutációk prevalenciája SDHB, SDHC, SDHD, VHL és MAX PCC, illetve paraganglioma betegeknél, 10%, 1%, 9%, 7%, és 1%. Az SDHx mutációk a hipoxiás jelátvitel nem megfelelő aktiválódásával járnak, ami angiogenezishez, metabolikus elváltozásokhoz és tumorigenesishez vezet. Az SDHB mutációk különösen a rossz prognózisú sporadikus malignus PCC-hez kapcsolódnak, a metasztatikus betegségben szenvedő betegek akár 40% – A is hordoz mutációkat ebben a génben. A hipoxiás jelátvitelt a VHL funkcióvesztési mutációi is megzavarják, amelyek von Hippel-Lindau betegséget okoznak, egy olyan szindrómát, amelyet számos szerv, köztük a vese, a központi idegrendszer, a hasnyálmirigy és a mellékvese daganatai jellemeznek. A MAX mutációk elősegítik a MYC jelátvitel, egy kulcsfontosságú onkogén út, amely családi feokromocitómákhoz vezet (1,26).

a csíravonal mutációk hiánya a fő hajlamosító génekben arra utal, hogy más mechanizmusok kapcsolódnak a malignitás kialakulásához, különösen indolens esetekben, amelyeknek még mindig nincs biológiai markere vagy meghatározott patofiziológiai alapja. A mutációk hiánya a jelentett esetben, különösen az SDHB, szintén összefüggésben lehet a hosszú távú túléléssel, mivel az SDHB mutációk függetlenül kapcsolódnak a malignus pheochromocytomában szenvedő betegek rövidebb túléléséhez (26). Érdekes módon kevés olyan rosszindulatú pheochromocytoma betegről van szó, akik SDHB mutációkat hordoznak, hosszan tartó túléléssel (17,22). Tovább kell vizsgálni, hogy a csíravonal-mutációk hiánya a rosszindulatú viselkedéshez korábban társított génekben védő tényezőt jelent-e az agresszív betegség ellen.

a rosszindulatú PCC gyógyító kezelése még nem áll rendelkezésre, és a műtét a hormonális aktivitás csökkentésére és a helyi szövődmények enyhítésére összpontosít. MIBG-sugárterápia, radioaktívan jelölt szomatosztatin analógok (pl. oktreotid), valamint a kemoterápia egyéb rendelkezésre álló terápiás lehetőségek. A hagyományos kemoterápiás kezelések (pl. ciklofoszfamid, vinkrisztin és dakarbazin) korlátozott hatékonyságot biztosítanak (27).

számos tanulmány vizsgálta a radioaktívan jelölt MIBG alkalmazását rosszindulatú PCC kezelésére. Az adagolási rend és a tumor válasz változó, mivel nincs megállapított elfogadott protokoll. Egy II. fázisú vizsgálatban, amelyben 50, nagy dózisú 131I-MIBG-vel kezelt malignus pheochromocytomában vagy paragangliomában szenvedő beteg vett részt, az 5 éves túlélési arány 64% volt, és a betegek 8%-ánál tartós volt a betegség (28). Egy másik tanulmány szerint a malignus PCC-ben szenvedő betegek medián túlélése 4,7 év volt a nagy dózisú 131I-MIBG-kezelés után (29).

ebben az esetben a beteg 131I-MIBG-vel 12 évig, újabban pedig 177lutécium-oktreotát-terápiára reagált. Jelenleg a beteg tartós stabil betegséget mutat, annak ellenére, hogy metasztázisok vannak a tüdőben, a para-aorta nyirokcsomókban, újabban a femorális metasztázisban. A 131I-MIBG ismételt közbenső dózisa hatékony és jól tolerálható kezelésnek tekinthető malignus PCC-ben szenvedő betegeknél, de a 131I-MIBG hosszú élettartamban betöltött szerepe még nem tisztázott a hosszú távú túlélésben szenvedő betegeknél (19).

a rosszindulatú feokromocitómában a leggyakoribb halálok a tumor progressziója, kiemelve a tumor növekedésének szabályozásának fontosságát a betegség kezelésében. A katekolamin hiperszekrécióval kapcsolatos kardiovaszkuláris megnyilvánulások a mortalitás 30% – át teszik ki (4). A mortalitással összefüggő fő cardiovascularis események a miokardiális infarktus, a szívelégtelenség, a cerebrovascularis szövődmények, valamint a nem kapcsolódó állapotok műtéteihez kapcsolódó hipertóniás vagy hipotenzív krízis (7).

más rákok is társulnak a PCC halálozásával. Ezek a további daganatok genetikai szindrómák, például Von Hippel-Lindau szindróma és 1-es típusú neurofibromatózis összefüggésében fordulhatnak elő. Szórványosak is lehetnek, figyelembe véve, hogy a feokromocitóma jelenléte más rosszindulatú daganatok (melanoma, méhnyakrák, máj/epeutak és központi idegrendszeri daganatok) kialakulásának fokozott kockázatával jár (30). Eddig esetünkben nem azonosítottak további vagy másodlagos daganatot. A tumor progressziójának ellenőrzése, valamint a jelentős cardiovascularis események és más rákos megbetegedések hiánya hozzájárulhatott a jelentett esetben a hosszabb túléléshez.

az 1970 és 2016 közötti kiterjedt szakirodalmi kutatás 42 rosszindulatú pheochromocytomát és paragangliomát tárt fel, amelyek túlélése több mint 15 év volt (1.táblázat). Érdemes megjegyezni, hogy jelentős számú rosszindulatú esetek elhúzódó túlélés (11 42; 26%) írtak le több mint 25 évvel ezelőtt, amikor a képalkotó és radionuklid alapú terápiák nem voltak széles körben elérhető a klinikai gyakorlatban. Összességében 31 olyan rosszindulatú PCC-eset között, amelyek hosszabb túléléssel rendelkeznek, amelyben az elsődleges tumor lokalizációt biztosították, a többség egyoldalú mellékvese daganatok voltak (62,5%; n = 20), majd extra-mellékvese (35,5%; n = 11) és bilaterális daganatok (3,2%; n = 1). Csak két vizsgálat (17,22) végzett genetikai elemzést, és négy esetből, amelyekben genetikai szűrést végeztek látszólag szórványos malignus PCC-ben, három mutatott SDHB mutációt, és egy betegnél negatív volt az SDHB, az SDHD, a RET és a VHL mutációk. A klinikai megjelenés variabilitása és az elhúzódó túléléssel járó esetek ritkasága rontja a malignus PCC-ben a jobb kimenetelhez és a hosszú távú túléléshez kapcsolódó Végleges tényezők megállapítását.

1. táblázat rosszindulatú feokromocitómákról és paragangliómákról szóló jelentések, amelyek túlélése több mint 15 év

nem. életkor a diagnózis idején (Év) az elsődleges tumor helye Tumor mérete (cm) metasztázis helye genetikai vizsgálat túlélési idő(Év) referencia
1 43 mellékvese Uni NA Pleura NA 20 Traub és Rosenfeld (1970) (9)
2 NA NA NA NA NA 17
3 NA NA NA NA NA 20 Remine és cols. (1975) (10)
4 NA NA NA NA NA 20
5 NA NA NA NA NA 21
6 NA NA NA tüdő NA 25 Van Den Broek és De Graeff (1978) (11)
7 7 mellékvese Uni NA bal vese hilus NA 21 Abemayor és cols. (1980) (12)
8 NA NA NA NA NA >20 Brennan és Kaiser (1982) (13)
9 NA NA NA NA NA 23
10 NA NA NA máj NA 17 Okada és cols. (1990) (14)
11 NA NA NA NA NA 22 Mornex és cols. (1992) (15)
12 44 mellékvese Uni NA lumbális csigolyák és ilium NA 26 Yoshida és cols. (2001) (16)
13 32 Extra-mellékvese NA máj és vena cava SDHB 30 Young és cols. (2002) (17)
14 NA NA NA csont NA 30 Arias Martinez és cols. (2003) (24)
15 19 mellékvese Bi NA máj NA 29 M és Col. (2003) (18)
16 43 mellékvese Uni 9 máj és retroperitoneum NA 16 Lam és cols. (2005) (19)
17 18 Extra-mellékvese NA NA NA 21
18 30 mellékvese NA NA NA 34
19 17 extra-mellékvese NA regionális NA 25
20 25 mellékvese NA máj NA 17
21 39 mellékvese Uni NA máj NA 17
22 42 mellékvese Uni NA regionális NA 18 Sisson és cols. (2006) (20)
23 23 mellékvese NA máj NA 36
24 10 Extra-mellékvese NA NA NA 32
25 36 mellékvese NA NA NA 17
26 69 Extra-mellékvese NA máj NA 16
27 15 mellékvese Uni NA csont NA 45
28 51 mellékvese Uni 11X12X11 tüdő és csont NA 20 Huang és cols. (2007) (6)
29 34 mellékvese Uni 22 NA NA 18 Szalat és cols. (2011) (21)
30 49 mellékvese Uni NA tüdő NA 19
31 47 mellékvese Uni 3.2 vese és retroperitoneum NA 18 Choi és cols. (2015) (8)
32 26 mellékvese NA NA NA 18
33 14 mellékvese NA máj, tüdő, duodenum, csont NA 25
34 47 Extra-mellékvese NA NA NA 17
35 50 Extra-mellékvese NA NA NA 25
36 15 Extra-mellékvese NA NA NA 21
37 26 mellékvese Uni NA NA NA 31 Rutherford és cols. (2015) (22)
38 56 Adrenal Uni NA NA SDHB 16
39 13 Extra-adrenal NA NA SDHB 25
40 31 Adrenal Uni NA NA Negative 18
41 32 Extra-adrenal NA NA NA 26
42 53 Extra-mellékvese NA elülső agykoponya és nyaki nyirokcsomók NA 22 Belgioia és cols. (2016) (23)

Uni: egyoldalú; Bi: kétoldalú; NA: nem áll rendelkezésre.

ez az esettanulmány és a szakirodalom áttekintése gondosan szemlélteti, hogy a rosszindulatú feokromocitómák képalkotással és biokémiai értékelésével végzett rendszeres klinikai monitorozás elengedhetetlen a tumor viselkedésének kezeléséhez és a szövődmények vagy a tumor kiújulásának azonnali beavatkozásához. Ezenkívül a korai diagnózis és az egész életen át tartó nyomon követés elengedhetetlen a túlélés javításához. A tumor progressziójának kontrolljával történő kezelésre adott megfelelő válasz, a jelentős cardiovascularis események és egyéb neoplazmák hiánya, valamint az eddig jelentett fő prediszponáló gének mutációinak hiánya a bemutatott esetben összefüggésben lehet a hosszabb túléléssel. További, nagyobb számú esetet érintő vizsgálatokra van szükség a rosszindulatú pheochromocytomák klinikai, biokémiai és molekuláris aláírásainak összehasonlításához indolens és agresszív viselkedéssel és kezelési válaszokkal.