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¿Qué determina la mortalidad en el feocromocitoma maligno? – Reporte de un caso con supervivencia a dieciocho años y revisión de la literatura

DISCUSIÓN

Se reporta un caso raro de feocromocitoma maligno con 18 años de seguimiento, durante el cual el paciente ha estado asintomático y ha derivado una buena calidad de vida después del tratamiento con una dosis acumulada de 700 mCi de 131I-MIBG, seguido de terapia con octreotato de 177lutecio. Mientras que el diagnóstico de un feocromocitoma maligno se sospechó en 1998 cuando un invasivo 14.se resecó un tumor suprarrenal de 8 cm, la confirmación de malignidad se presentó con evidencia posoperatoria temprana de recidiva locorregional seguida de metástasis múltiple de ganglios linfáticos paraórticos. A pesar de la evidencia anatómica de enfermedad metastásica relativamente estable, no se observó evidencia de hipersecreción de catecolaminas durante aproximadamente 10 años. Además, a pesar de que los niveles urinarios de normetanefrina han aumentado lentamente en los últimos 7 años, el paciente permanece clínicamente controlado.

De acuerdo con las directrices recientes, el diagnóstico inicial de feocromocitoma se basa en la evaluación del aumento de catecolaminas o metabolitos (metanefrinas) en una muestra de plasma o en una recolección de orina de 24 horas, seguido de la localización del tumor mediante técnicas de imagen, como TC, RM ponderada en T2 y centellografía I-MIBG (3). En el presente caso, la resonancia magnética y la gammagrafía I-MIBG han mostrado una utilidad complementaria en el seguimiento clínico y la identificación de la recurrencia de la enfermedad, como se ha informado anteriormente (25).

Se recomienda realizar pruebas genéticas en todos los pacientes con CCP, ya que pueden orientar el asesoramiento genético y garantizar un enfoque personalizado del tratamiento del paciente. Aunque aproximadamente 14 genes confirmados están asociados con susceptibilidad al feocromocitoma y al paraganglioma, los genes investigados en el presente caso – SDHB, SDHC, SDHD, VHL y MAX – han sido los principales genes reportados asociados con CCP maligno reportados hasta el momento, de acuerdo con la Guía de Práctica Clínica de la Endocrine Society (1). La enfermedad metastásica es una de las características que indica la probabilidad de una causa hereditaria, y se recomienda que los pacientes con CCP maligno se sometan a pruebas genéticas para detectar SDHB, SDHC, SDHD, VHL y MAX (1,26). En el caso presentado, se realizó un cribado genético de los principales genes predisponentes a la malignidad, pero no se identificaron mutaciones en la línea germinal ni variaciones en el número de copias. En consecuencia, se ha demostrado que solo el 40% de los pacientes portan mutaciones de la línea germinal en los genes de susceptibilidad, y hasta dos tercios de los PCC esporádicos restantes tienen mutaciones somáticas (26).

La prevalencia de mutaciones de la línea germinal en SDHB, SDHC, SDHD, VHL y MAX en pacientes con CCP y paraganglioma es, respectivamente, 10%, 1%, 9%, 7%, y el 1%. Las mutaciones en SDHx se asocian con una activación inadecuada de la señalización hipóxica que conduce a angiogénesis, alteraciones metabólicas y tumorogénesis. Las mutaciones en SDHB se relacionan especialmente con CCP maligno esporádico con pronóstico precario, y hasta 40% de los pacientes con enfermedad metastásica albergan mutaciones en este gen. La señalización hipóxica también se ve interrumpida por mutaciones de pérdida de función en el VHL, que causan la enfermedad de von Hippel-Lindau, un síndrome caracterizado por tumores en varios órganos, incluidos los riñones, el sistema nervioso central, el páncreas y la glándula suprarrenal. Las mutaciones MAX promueven la regulación ascendente de la señalización MYC, una vía oncogénica clave, que conduce a feocromocitomas familiares (1,26).

La ausencia de mutaciones de la línea germinal en los principales genes predisponentes sugiere que otros mecanismos están relacionados con el desarrollo de malignidad, particularmente en casos de crecimiento lento, que aún no tiene marcadores biológicos ni bases fisiopatológicas definidas. La ausencia de mutaciones en el caso notificado, especialmente en SDHB, también puede estar relacionada con la supervivencia a largo plazo, ya que las mutaciones en SDHB se relacionan de forma independiente con una supervivencia más corta en pacientes con feocromocitoma maligno (26). Curiosamente, hay pocos informes de pacientes de feocromocitoma maligno que albergan mutaciones en SDHB con supervivencia prolongada (17,22). Se debe investigar más a fondo si la ausencia de mutaciones de la línea germinal en los genes previamente asociados con un comportamiento maligno representa un factor protector contra la enfermedad agresiva.

Todavía no se dispone de tratamiento curativo para la CCP maligna, y la cirugía se centra en reducir la actividad hormonal y paliar las complicaciones locales. Radioterapia con MIBG, análogos de somatostatina radiomarcada (p. ej. octreotida) y la quimioterapia son otras opciones terapéuticas disponibles. Los regímenes quimioterapéuticos convencionales (por ejemplo, ciclofosfamida, vincristina y dacarbazina) proporcionan una eficacia limitada (27).

Varios estudios han investigado el uso de MIBG radiomarcado para el tratamiento de la CCP maligna. La pauta posológica y la respuesta tumoral son variables, ya que no existe un protocolo acordado establecido. Un estudio de fase II en el que participaron 50 pacientes con feocromocitoma o paraganglioma maligno tratados con dosis altas de 131I-MIBG mostró una tasa de supervivencia general a 5 años de 64% y enfermedad estable sostenida en 8% de los pacientes (28). En otro estudio, se notificó una mediana de supervivencia de 4,7 años para pacientes con CCP maligna después del tratamiento con dosis altas de 131I-MIBG (29).

En el presente caso, el paciente respondió al tratamiento con 131I-MIBG durante 12 años y, más recientemente, a la terapia con 177lutecio-octreotato. Actualmente, el paciente presenta enfermedad estable sostenida, a pesar de la presencia de metástasis en pulmón, ganglios linfáticos paraórticos y, más recientemente, metástasis femoral. La dosis intermedia repetida de 131I-MIBG se considera un tratamiento eficiente y bien tolerado en pacientes con CCP maligno, pero el papel de 131I-MIBG en la longevidad aún no se ha dilucidado en pacientes con supervivencia a largo plazo (19).

La causa de muerte más frecuente en el feocromocitoma maligno es la progresión tumoral, lo que destaca la importancia de controlar el crecimiento tumoral en el manejo de la enfermedad. Las manifestaciones cardiovasculares relacionadas con la hipersecreción de catecolaminas representan el 30% de la mortalidad (4). Los principales eventos cardiovasculares asociados a la mortalidad son el infarto de miocardio, la insuficiencia cardíaca, las complicaciones cerebrovasculares y las crisis hipertensivas o hipotensoras asociadas a operaciones por afecciones no relacionadas (7).

Otros cánceres también se relacionan con la mortalidad en el CCP. Estas neoplasias adicionales pueden ocurrir en el contexto de síndromes genéticos, como el síndrome de von Hippel-Lindau y la neurofibromatosis tipo 1. También pueden ser esporádicos, teniendo en cuenta que la presencia de feocromocitoma se relaciona con un mayor riesgo de desarrollar otras neoplasias malignas (melanoma, carcinoma de cuello uterino, tumores del hígado/tracto biliar y del sistema nervioso central) (30). Hasta el momento, no se ha identificado neoplasia adicional o secundaria en nuestro caso. El control de la progresión tumoral, así como la ausencia de eventos cardiovasculares significativos y otros cánceres, pueden haber contribuido a la supervivencia prolongada en el caso notificado.

Una extensa búsqueda en la literatura de 1970 a 2016 reveló 42 casos de feocromocitomas y paragangliomas malignos con más de 15 años de supervivencia (Tabla 1). Es de destacar que un número significativo de casos malignos con supervivencia prolongada (11 de 42; 26%) se describieron hace más de 25 años, cuando las terapias basadas en imágenes y radionúclidos no estaban ampliamente disponibles en la práctica clínica. En general, de los 31 casos de CPC malignos con supervivencia prolongada en los que se proporcionó la localización del tumor primario, la mayoría fueron tumores suprarrenales unilaterales (62,5%; n = 20), seguido de tumores extra-suprarrenales (35,5%; n = 11) y tumores bilaterales (3,2%; n = 1). Solo dos estudios (17,22) realizaron análisis genéticos, y de cuatro casos en los que se realizaron exámenes de detección genética en CCP maligno aparentemente esporádico, tres presentaron mutaciones en SDHB y un paciente fue negativo para mutaciones en SDHB, SDHD, RET y VHL. La variabilidad en la presentación clínica y la rareza de los casos con supervivencia prolongada dificultan el establecimiento de factores definitivos relacionados con mejores desenlaces y supervivencia a largo plazo en el CCP maligno.

Tabla 1 Notificaciones de feocromocitomas y paragangliomas malignos con supervivencia superior a 15 años

No. Edad al diagnóstico (años) Ubicación del tumor primario tamaño Tumoral (cm) Sitio de la metástasis pruebas Genéticas tiempo de Supervivencia (años) Referencia
1 43 Suprarrenal Uni NA Pleura NA 20 Traub y Rosenfeld (1970) (9)
2 NA NA NA NA NA 17
3 NA NA NA NA NA 20 Remine y cols. (1975) (10)
4 NA NA NA NA NA 20
5 NA NA NA NA NA 21
6 NA NA NA Lung NA 25 Van den Broek and De Graeff (1978) (11)
7 7 Adrenal Uni NA Left renal hilus NA 21 Abemayor and cols. (1980) (12)
8 NA NA NA NA NA >20 Brennan y Kaiser (1982) (13)
9 NA NA NA NA NA 23
10 NA NA NA Hígado NA 17 Okada y cols. (1990) (14)
11 NA NA NA NA NA 22 Mornex y cols. (1992) (15)
12 44 Suprarrenal Uni NA vértebra Lumbar y la pelvis, NA 26 Yoshida y cols. (2001) (16)
13 32 Extra-adrenal NA Hepática y de la vena cava SDHB 30 Jóvenes y cols. (2002) (17)
14 NA NA NA Ósea NA 30 Arias Martínez y cols. (2003) (24)
15 19 Suprarrenal Bi NA Hígado NA 29 Mózes y cols. (2003) (18)
16 43 Suprarrenal Uni 9 el Hígado y el retroperitoneo NA 16 Lam y cols. (2005) (19)
17 18 Extra-adrenal NA NA NA 21
18 30 La Glándula suprarrenal NA NA NA 34
19 17 Extra-adrenal NA Regional NA 25
20 25 la Glándula Suprarrenal NA Hígado NA 17
21 39 Suprarrenal Uni NA Hígado NA 17
22 42 Suprarrenal Uni NA Regional NA 18 Sisson y cols. (2006) (20)
23 23 la Glándula Suprarrenal NA Hígado NA 36
24 10 Extra-adrenal NA NA NA 32
25 36 la Glándula Suprarrenal NA NA NA 17
26 69 Extra-adrenal NA Hígado NA 16
27 15 Suprarrenal Uni NA Ósea NA 45
28 51 Suprarrenal Uni 11x12x11 Pulmón y hueso NA 20 Huang y cols. (2007) (6)
29 34 Suprarrenal Uni 22 NA NA 18 Szalat y cols. (2011) (21)
30 49 Suprarrenal Uni NA Pulmonar NA 19
31 47 Suprarrenal Uni 3.2 Riñón y retroperitoneo NA 18 Choi y cols. (2015) (8)
32 26 la Glándula Suprarrenal NA NA NA 18
33 14 La Glándula suprarrenal NA el Hígado, el pulmón, el duodeno, el hueso NA 25
34 47 Extra-adrenal NA NA NA 17
35 50 Extra-adrenal NA NA NA 25
36 15 Extra-adrenal NA NA NA 21
37 26 Suprarrenal Uni NA NA NA 31 Rutherford y cols. (2015) (22)
38 56 Adrenal Uni NA NA SDHB 16
39 13 Extra-adrenal NA NA SDHB 25
40 31 Adrenal Uni NA NA Negative 18
41 32 Extra-adrenal NA NA NA 26
42 53 Extra-adrenal NA Anterior de la fosa craneal y de los ganglios linfáticos cervicales NA 22 Belgioia y cols. (2016) (23)

Uni: unilateral; Bi: bilateral; NA: no disponible.

Este informe de caso y revisión de la literatura ilustran cuidadosamente que la vigilancia clínica regular con imágenes y evaluación bioquímica de feocromocitomas malignos es esencial para abordar el comportamiento tumoral y garantizar una intervención inmediata cuando surgen complicaciones o recidiva tumoral. Además, el diagnóstico precoz y el seguimiento de por vida son cruciales para mejorar la supervivencia. La respuesta adecuada al tratamiento con control de la progresión tumoral, la ausencia de eventos cardiovasculares significativos y otras neoplasias, y la falta de mutaciones en los principales genes predisponentes notificados hasta el momento, podrían estar relacionadas con la supervivencia prolongada en el caso presentado. Se necesitan estudios adicionales que involucren un número mayor de casos para comparar las firmas clínicas, bioquímicas y moleculares de feocromocitomas malignos con el comportamiento lento versus el agresivo y la respuesta al tratamiento.