Articles

Mexiletina

Mexiletina oral

La mexiletina es un análogo biodisponible oral de la lidocaína y un agente antiarrítmico de clase IB. Se ha utilizado en síndromes de dolor neuropático secundarios al cáncer, la diabetes y otras causas. En modelos animales de dolor neuropático, se ha demostrado que la mexiletina tiene un efecto antinociceptivo significativo en comparación con el tratamiento de control (por ejemplo, solución salina, inyección vehicular o ningún tratamiento).156-158 La mexiletina bloquea la transmisión de impulsos nerviosos al bloquear los canales de sodio dependientes de voltaje (preferentemente los canales abiertos e inactivados) e impide la generación o transmisión de impulsos en fibras nerviosas dañadas en el sistema nervioso periférico.137 En ratones diabéticos, se ha demostrado que la mexiletina reduce la liberación mediada por potasio de la sustancia P de la médula espinal.

La eficacia de la mexiletina en los síndromes de dolor neuropático se ha evaluado en varios estudios. Al igual que en los estudios sobre infusiones de anestésicos locales intravenosos, la mayoría de ellos reclutó a pocos pacientes, utilizó regímenes de dosis variados, tuvo diferentes diseños experimentales y evaluó diferentes puntos finales en diferentes períodos de tiempo.149.160 Además de revisar los datos clínicos disponibles sobre anestésicos locales intravenosos, el estudio de metanálisis de Tremont-Lukats y colaboradores 149 también revisó los datos sobre mexiletina. De los estudios clínicos recuperados con mexiletina, 9 de 41 fueron adecuados para metanálisis. La dosis media utilizada en los estudios fue de 600 mg diarios de mexiletina. Similar a la lidocaína intravenosa, se observó que la mexiletina era igual de efectiva que la morfina, la gabapentina y la amitriptilina y más efectiva que el placebo.149

Similar a la lidocaína intravenosa, la mexiletina parece ser más efectiva en pacientes con dolor neuropático secundario a diabetes, trauma y causas centrales. A pesar de que Tremont-Lukats y sus colaboraciones149 realizaron un excelente trabajo de análisis e interpretación de los datos disponibles con respecto a la eficacia analgésica de los anestésicos locales sistémicos, fueron menos útiles en la comparación de los efectos colaterales.160 Los efectos secundarios de la mexiletina son generalmente similares a los de las infusiones de lidocaína intravenosa. En comparación con la lidocaína intravenosa, la mexiletina causa más náuseas y vómitos y menos síntomas del SNC, como mareos y temblores. Una reacción molesta pero rara a la mexiletina es una reacción cutánea grave que consiste en una reacción cutánea generalizada, fiebre, eosinofilia, linfocitosis y disfunción hepática.161

La biodisponibilidad oral de mexiletina es aproximadamente del 90% y el tiempo para alcanzar la concentración sérica máxima es de 1,5 a 4 horas.162,163 Su volumen de distribución es grande y variable. A pH fisiológico, aproximadamente el 40% de la mexiletina se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina y AAG. Se elimina principalmente por metabolismo hepático; aproximadamente el 5% de la dosis se recupera inalterada en la orina. Por lo tanto, la eliminación de mexiletina está alterada en pacientes con disfunción hepática, pero en pacientes con problemas renales, solo se ve ligeramente afectada y rara vez requiere ajustes de dosis. La enzima principal responsable de la hidroxilación de la mexiletina, el citocromo P – 450 2D6 (CYP2D6), está ausente en algunas personas. Aquellos que carecen de esta enzima se denominan metabolizadores pobres y su aclaramiento de metabolitos hidroxilados es significativamente menor.La semivida de eliminación terminal oscila entre 6,7 y 17,2 horas.165

La relación concentración plasmática–efecto de mexiletina en arritmias ventriculares está bien establecida, con un rango terapéutico de 0,5 a 2 mg / ml.Esta relación dosis-respuesta no se observa en pacientes con dolor neuropático. Nishiyama y Sakuta166 han observado que la concentración plasmática mínima efectiva de mexiletina en pacientes con neuropatía alcohólica es de 0,66 µg / ml. Wallace y associates167 usaron dosis más altas que las usadas por Nishiyama y Sakuta, 900 versus 300 mg / día, sin embargo, observaron concentraciones máximas de 0,54 µg / ml. Galer y sus colaboradores155 han observado que la dosis media más alta tolerada es de 878 mg (rango, de 400 a 1200 mg), con un nivel sérico medio de 0,76 m/ml. Estos estudios155, 166, 167 muestran la falta de correlación entre la dosis de mexiletina, el nivel sérico y las puntuaciones de alivio del dolor. En un estudio con voluntarios168,se observó que la dosis media máxima diaria tolerada es de 859 mg (intervalo, 300 a 1350 mg), que se producen efectos secundarios con una dosis media diaria de 993 mg (intervalo, 600 a 1350 mg) y que los niveles plasmáticos máximos de 0,36 ± 0,21 µg/ml se alcanzan el día 10. La falta de una relación dosis-respuesta predecible para la mexiletina hace que sea razonable iniciarla en dosis bajas y ajustarla lentamente, durante un período de días a semanas, hasta que se obtenga alivio del dolor o los efectos adversos sean molestos.162,169

Otra aplicación clínica de mexiletina es para el manejo del dolor perioperatorio. Se ha demostrado que la mexiletina perioperatoria, 600 mg administrada la noche anterior a la cirugía de cáncer de mama y durante 10 días después de la cirugía, reduce los requerimientos analgésicos en un 50% de los días 2 a 10 del postoperatorio.170 Este efecto fue similar a la gabapentina, 1200 mg/día, administrada durante los mismos períodos de tiempo que la mexiletina. Ambos fármacos redujeron el dolor en reposo y en movimiento en el día 3 del postoperatorio. La gabapentina, pero no la mexiletina, también redujo el dolor al moverse de los días 2 a 5 del postoperatorio. Sin embargo, ninguno de los fármacos disminuyó la incidencia o la gravedad del dolor a los 3 meses después de la cirugía.