Articles

meksiletin

Oral Meksiletin

Meksiletin er en oral biotilgængelig analog af lidokain og et klasse Ib antiarrytmisk middel. Det er blevet brugt i neuropatiske smertesyndromer sekundært til kræft, diabetes og andre årsager. I dyremodeller af neuropatisk smerte har meksiletin vist sig at have signifikant antinociceptiv virkning sammenlignet med kontrolbehandling (f.eks. saltvand, injektion af køretøjer eller ingen behandling.156-158 meksiletin blokerer transmission af nerveimpulser ved at blokere de spændingsstyrede natriumkanaler (fortrinsvis de åbne og inaktiverede kanaler) og hindrer impulsgenerering eller transmission i beskadigede nervefibre i det perifere nervesystem.137 hos diabetiske mus har meksiletin vist sig at reducere den kaliummedierede frigivelse af stof P fra rygmarven.159

effekten af meksiletin ved neuropatiske smertesyndromer er blevet evalueret i flere undersøgelser. I lighed med undersøgelserne af intravenøse lokalbedøvelsesinfusioner inkluderede de fleste af disse få patienter, brugte forskellige dosisregimer, havde forskellige eksperimentelle designs og vurderede forskellige slutpunkter på forskellige tidsperioder.149.160 ud over at gennemgå de tilgængelige kliniske data om intravenøs lokalbedøvelse gennemgik meta-analysestudiet af Tremont-Lukats og kolleger149 også dataene om meksiletin. 9 af 41 var egnede til meta-analyse. Den mediane dosis, der blev anvendt i undersøgelserne, var 600 mg meksiletin dagligt. I lighed med intravenøs lidocain blev meksiletin bemærket at være lige så effektiv som morfin, gabapentin og amitriptylin og mere effektiv end placebo.149

i lighed med intravenøs lidokain synes meksiletin at være mere effektivt hos patienter med neuropatisk smerte sekundært til diabetes, traumer og centrale årsager. Selvom Tremont-Lukats og kolleger149 udførte et fremragende stykke arbejde med at analysere og fortolke de tilgængelige data med hensyn til den analgetiske virkning af systemiske lokalbedøvelsesmidler, var de mindre nyttige til sammenligning af bivirkningerne.160 bivirkningerne af meksiletin er generelt de samme som ved intravenøse lidokaininfusioner. Sammenlignet med intravenøs lidocain forårsager meksiletin mere kvalme og opkastning og færre CNS-symptomer, såsom svimmelhed og rysten. En generende, men sjælden reaktion på meksiletin er en alvorlig kutan reaktion, der består af generaliseret hudreaktion, feber, eosinofili, lymfocytose og leverdysfunktion.161

meksiletins orale biotilgængelighed er ca.90%, og tiden til at nå den maksimale serumkoncentration er 1,5-4 timer.162.163 dens distributionsvolumen er stor og variabel. 40% af meksiletin bundet til plasmaproteiner, hovedsageligt albumin og Aag. 5% af dosis genvindes uændret i urinen. Elimineringen af meksiletin er derfor nedsat hos patienter med nedsat leverfunktion, men hos patienter med nyreproblemer påvirkes det kun lidt og kræver sjældent dosisjusteringer. Cytokrom P-450 2D6 (CYP2D6) er fraværende hos nogle mennesker. De, der mangler Dette, kaldes dårlige metabolisatorer, og deres clearance af hydroksylerede metabolitter er signifikant lavere.164 den terminale eliminationshalveringstid varierer fra 6,7 til 17,2 timer.165

plasmakoncentration–effektforholdet mellem meksiletin i ventrikulære arytmier er veletableret med et terapeutisk interval på 0,5 til 2 mg/mL.162 Dette dosis-respons-forhold ses ikke hos patienter med neuropatisk smerte. Nishiyama og Sakuta166 har bemærket, at den minimale effektive plasmakoncentration af meksiletin hos patienter med alkoholneuropati er 0,66 liter/mL. 167 anvendte doser, der var højere end dem, der blev brugt af Nishiyama og Sakuta, 900 versus 300 mg/dag, men alligevel bemærkede topkoncentrationer på 0,54 liter/mL. Galer og kolleger155 har bemærket, at den gennemsnitlige højeste tolererede dosis er 878 mg (interval 400 til 1200 mg) med et gennemsnitligt serumniveau på 0,76 m/mL. Disse undersøgelser155, 166, 167 viser manglen på sammenhæng mellem meksiletindosis, serumniveau og smertelindringsscore. I en undersøgelse af frivillige, 168 det blev bemærket, at den gennemsnitlige maksimale daglige tolererede dosis er 859 mg (interval, 300 til 1350 mg), bivirkninger forekommer ved en gennemsnitlig daglig dosis på 993 mg (interval, 600 til 1350 mg), og maksimale plasmaniveauer på 0, 36 kg 0, 21 kg/mL nås på dag 10. Manglen på et forudsigeligt dosis-respons-forhold for meksiletin gør det rimeligt at starte det ved lave doser og titrere det langsomt over en periode på dage til uger, indtil smertelindring er opnået eller bivirkninger er generende.162,169

en anden klinisk anvendelse af meksiletin er til perioperativ smertebehandling. Perioperativ meksiletin, 600 mg givet natten før brystkræftoperation og i 10 dage efter operationen, har vist sig at reducere de analgetiske krav med 50% fra postoperative dage 2 til 10.170 denne effekt svarede til gabapentin, 1200 mg/dag, givet i samme tidsperioder som meksiletin. Begge lægemidler reducerede smerten i hvile og ved bevægelse på postoperativ dag 3. Gabapentin, men ikke meksiletin, reducerede også smerten ved bevægelse fra postoperative dage 2 til 5. Ingen af lægemidlerne reducerede imidlertid forekomsten eller sværhedsgraden af smerter 3 måneder efter operationen.